Author name: OPEN Foundation

Nadat er twintig jaar lang vrijwel geen onderzoek was gedaan naar psychedelica, heeft een hernieuwde interesse in de aard en het gebruik van deze middelen sinds de jaren ’90 een rijkdom aan studies opgeleverd. Met deze tweedelige serie artikelen hopen we de lezer een overzichtelijk raamwerk te bieden van hedendaagse (1990 – heden) onderzoeksthema’s. In deel 1 zal er vooral naar meer fundamenteel onderzoek worden gekeken, terwijl in deel 2 de aandacht op klinisch onderzoek zal worden gericht.

Deel1: Fundamentele psychologie

Voor we overstappen op het interessante deel van deze serie waarin wordt uitgeweid over de onderzoeken die de afgelopen jaren zijn uitgevoerd, zullen er eerst een aantal definities en toelichtingen aan bod komen. Volgens de American Psychological Association (APA, 2014) wordt psychologie gedefinieerd als:

“… de studie van de geest en gedrag. Deze tak van wetenschap houdt zich bezig met alle aspecten van de menselijke ervaring – van de functies van het brein tot het gedrag van hele volken, van de ontwikkeling van het kind tot de verzorging van ouderen. In elk denkbare context, van wetenschappelijke onderzoekscentra tot geestelijke gezondheidsinstituten, moeit de psycholoog zich met het begrijpen van gedrag.”

Om de helder- en begrijpelijkheid ten gunste te komen, zullen de onderzoeken met een psychologisch karakter gemakshalve worden opgedeeld in twee aparte artikelen. Een onderscheid wordt gemaakt tussen fundamenteel en klinisch onderzoek. Het eerste deel van deze serie is gewijd aan onderzoeken met een fundamenteel karakter. Met fundamenteel onderzoek wordt getracht verschijnselen te verklaren door de onderliggende mechanismen bloot te leggen. De kennis die wordt opgedaan met dit soort onderzoeken, heeft niet per definitie directe toepassingsmogelijkheden. Klinisch onderzoek heeft daarentegen een meer praktische inslag en is er hoofdzakelijk op gericht om inzicht te krijgen in een ziektebeeld, om vervolgens op zoek te gaan naar een toereikende remedie. Hoewel er in deze serie een onderscheid wordt gemaakt tussen deze twee klassen van onderzoek, bestaat er in de praktijk meestal een overlap en zelfs een synergie tussen de resultaten van beide soorten onderzoek.

De onderzoeken van de afgelopen twintig jaar die onder het kopje ‘fundamenteel’ kunnen worden geschaard zijn in grofweg vier onderzoeksthema’s in te delen: cognitie, creativiteit, persoonlijkheid en psychofarmacologie.

Cognitie

Cognitie is een breed begrip en kan op verschillende manieren gedefinieerd worden, afhankelijk van de discipline waarin het wordt gebruikt. In de neurowetenschap wordt er vooral tegen het begrip aangekeken vanuit de informatieverwerkingstheorie, waarbij menselijk gedrag verklaard wordt in termen van executieve functies. Kort door de bocht betekent dit: er is input (zintuiglijke informatie), er is output (gedrag), en er gebeurt ‘iets’ in de zwarte doos die wordt erkend als het brein (executieve functies). Met het begrip cognitie wordt vaak aan bovengenoemde, alledaagse functies gerefereerd.

Gedragsexperimenten en neuroimaging data wijzen erop dat psychedelica een acute invloed uitoefenen op deze functies. Conclusies over de precieze aard van deze tijdelijke veranderingen in het cognitieve domein lopen uiteen en zijn soms zelfs tegenstrijdig. Een gedeeltelijke verklaring hiervoor valt te vinden in de inconsistentie van de onderzoeksopzetten en het specifieke psychoactieve middel dat werd ingezet. In de literatuur worden acute veranderingen in onder andere het werkgeheugen, aandacht en waarneming beschreven (voor een uitvoerig overzicht, zie Passie, Halpern, Stichtenoth, Emrich, & Hintzen, 2008; Bouso, Fábregas, Antonijoan, Rodríguez-Fornells, & Riba, 2013). De zoektocht naar kennis over de relatie tussen cognitie en psychedelica gaat gepaard met toenemende beschikbaarheid van informatie over bindingsplaatsen van receptoren, lokalisering van functies, en hersenconnectiviteit.

Meer gestandaardiseerde onderzoeksopzetten lijken noodzakelijk om de resultaten van de verschillende onderzoeken te kunnen vergelijken, en om helderheid te scheppen in de wisselende en soms tegenstrijdige bevindingen.

Creativiteit

Een halve eeuw geleden bepleitte Nevole dat ‘…het normale menselijk waarnemen en denken er slechts één uit vele potentiële mogelijkheden is (Nevole, 1947).’ Hij had de opvatting dat de ‘normale’ manier waarop mensen waarnemen, denken en zich gedragen het resultaat is van een sociaal-cultureel leerproces. De integratie van cultureel bepaalde normen en waarden dient zonder meer een evolutionair doel, maar kan ook een hindernis vormen voor bepaalde processen zoals creativiteit.

In de psychologische literatuur wordt creativiteit vaak gedefinieerd in termen van divergent denken: het vermogen om meerdere oplossingen op een vooraf bepaald probleem te genereren (Guilford, 1966). Aangezien de psychedelische ervaring wordt gekenmerkt door veranderingen in perceptie en emoties, en een verbreding van gedachten en identiteit (Sessa, 2008), is het niet ondenkbaar dat psychedelica een waardevol hulpmiddel kunnen zijn om buiten de bestaande kaders te denken.

Tijdens de jaren ’50 en ’60 was er een aanzienlijke belangstelling vanuit de wetenschap om de invloed van psychedelische middelen op het creatief probleemoplossend vermogen nader te onderzoeken. In een interessant artikel van Harman, McKim, Mogar, Fadiman, and Stolaroff (1966) worden de resultaten van een experimentele studie beschreven waarin enkele mannen, waarvan beroepsmatig creatief probleemoplossend vermogen werd vereist, werden uitgenodigd om deel te nemen aan een sessie met LSD. De studie omvat zowel objectieve metingen van de effecten van LSD op het probleemoplossend vermogen, als ook een subjectieve inschatting van de capaciteit van de deelnemer om op een door zichzelf vooraf bepaalde werkgerelateerde probleemstelling te anticiperen. Het laatstgenoemde onderdeel kan worden beschouwd als één van de sterkste eigenschappen van dit onderzoek, omdat het de deelnemers toestond om verschillende opties te overwegen in een betekenisvolle context. Enkele subjectief beschreven effecten van het psychedelische middel komen overeen met ideeën over condities of eigenschappen die het creatieve proces zouden faciliteren, zoals een lage mate van inhibitie of angst, de mogelijkheid om problemen in een grotere context te beschouwen en een hoge mate van flexibiliteit in het mentaal manipuleren van concepten. Dit artikel kan een klassieker worden genoemd binnen het psychedelica/creativiteit domein.

Verrassend genoeg is hedendaags onderzoek in dit domein schaars. Dit valt wellicht te verklaren door een gebrek aan begrip van het construct creativiteit zelf, of door de methodologische uitdaging om het te meten. Resultaten van recente onderzoeken met ayahuasca (Frecska, Móré, Vargha, & Luna, 2012) en cannabis (Jones, Blagrove, & Parrott, 2009) impliceren dat gebruikers van psychedelica een sterker vermogen hebben om originele ideeën te produceren dan niet-gebruikers. Het is hierbij echter wel van belang om te vermelden dat de data in beide onderzoeken werd verzameld terwijl de deelnemers nuchter waren. Hierdoor kunnen er geen conclusies worden getrokken over causaliteit of de acute effecten van het betreffende middel.

Er is daarom een sterke behoefte aan onderzoeken met een doordachte experimentele opzet om de bronnen en manifestatie van creativiteit beter te begrijpen en in kaart te kunnen brengen. Daarnaast lijkt binnen dit veld nog weinig gebruik te zijn gemaakt van moderne beeldvormende technieken, zoals elektro-encefalografie (EEG), functionele kernspintomografie (functional magnetic resonance imaging (fMRI)) en tractografie (diffusion tensor imaging (DTI)) om de interactie tussen de acute psychoactieve effecten en creativiteit te exploreren. Hier wachten dus nog mogelijkheden.

Persoonlijkheid

De zoektocht naar kennis over de interactie tussen psychedelica en persoonlijkheid is grotendeels in lijn met de aanleg-opvoeding (nature-nurture) discussie van stabiele versus onstabiele persoonlijkheidstrekken. Volgens Cloninger, Svrakic, & Przybeck (1993) kan persoonlijkheid worden opgevat als een dynamisch proces tussen twee typen trekken. ‘Temperament’ heeft betrekking op de meer stabiele, genetisch-bepaalde eigenschappen, terwijl ‘karakter’ kan worden gezien als de verfijning van de persoonlijkheid door socio-culturele factoren.

Resultaten uit het psychedelische onderzoeksveld wijzen op verschillen tussen gebruikers en niet-gebruikers in beide domeinen van persoonlijkheid (Bouso et al., 2012; Grob et al., 1996; Móró, Simon, Bárd, & Rácz, 2011), echter kan op basis van deze studies geen uitsluitsel worden gegeven over causaliteit: Zijn mensen met een bepaald persoonlijkheidsprofiel sneller geneigd te gaan experimenteren met psychedelica, óf bestaat de mogelijkheid dat deze middelen een verandering in de persoonlijkheid kunnen bewerkstelligen?

In twee recent uitgevoerde studies is gevonden dat bepaalde dimensies van de persoonlijkheid waarvan wordt aangenomen dat ze tot het stabiele ‘temperament’ domein behoren, zoals de mate waarin iemand sociaal-gericht (reward dependence) en leedvermijdend (harm avoidance; Barbosa, Cazorla, Giglio, & Strassman, 2009) is, of de mate waarin iemand open staat voor nieuwe ervaringen (MacLean, Johnson, & Griffiths, 2011), kunnen veranderen na gebruik van ayahuasca of psilocybine.

Alhoewel dit maar om enkele kleinschalige onderzoeken gaat, doen deze resultaten suggereren dat psychedelica mogelijk potentie zouden kunnen hebben voor de behandeling van persoonlijkheidsstoornissen. Zowel op fundamenteel als klinisch vlak valt hier nog veel te onderzoeken.

Psychofarmacologie

Psychofarmacologie kan gedefinieerd worden als “de studie van drugs die het brein beïnvloeden”. Met deze definitie wordt het vakgebied van de psychofarmacoloog afgebakend door zaken omtrent drugs, het brein en de interactie daartussen.

Voordat het hedendaags onderzoek binnen dit onderzoeksveld aan bod zal komen, zijn twee boeken het vermelden waard die zijn geschreven door Alexander Shulgin (1925 – 2014) – een van de meest invloedrijke wetenschappers op dit gebied – en zijn vrouw Ann Shulgin: PIKHAL, A Chemical Love Story (1991) en TIKHAL, The Continuation (1997). Buiten een gefictionaliseerde autobiografie van deze sleutelfiguren binnen de psychedelische wetenschap en een gedetailleerde beschrijving van meer dan 200 chemische stoffen, zijn er in het boek ook levendige subjectieve onderzoeksverslagen te vinden van personen uit de vriendengroep waarin deze nieuwe formules werden ‘getest’. Tezamen vormen deze boeken een naslagwerk voor een grote variatie aan wetenschap gerelateerde kwesties, biochemische informatie, persoonlijke ervaringen en spirituele overwegingen met betrekking tot psychedelica.

Terug in de 21ste eeuw bestaan binnen de psychofarmacologie nog altijd vragen als: ‘Hoe manifesteren psychedelica zich in het menselijk brein?’ en ‘Op wat voor manier leidt deze interactie tot veranderingen in perceptie en gedag?’. Recentelijk zijn er studies gedaan waarin de neurobiologische mechanismen zijn onderzocht van ketamine (Hahn et al., 2014), salvia (Johnson, MacLean, Reissig, Prisinzano, & Griffiths, 2011), psilocybine (Muthukumaraswamy et al., 2013) en ayahuasca (dos Santos et al., 2011; Riba et al., 2003; Riba, McIlhenny, Valle, Bouso, & Barker, 2012). De data die met dit soort onderzoeken wordt verkregen heeft geleid tot meer holistische theorieën over de werking van het brein. Een voorbeeld hiervan is de entropic brain hypothesis, waarin een splitsing tussen twee typen bewustzijn wordt voorgesteld (primair en secundair) om fenomenen te verklaren die niet verklaard lijken te kunnen worden vanuit een puur neuropsychologisch perspectief (Carhart-Harris et al., 2014).

Zoals het systematisch bestuderen van de effecten van psychoactieve middelen een opstap kan zijn naar een theorie over het menselijk functioneren in het algemeen, zo kunnen de resultaten uit fundamenteel onderzoek ondersteuning bieden bij het begrijpen van klinische symptomen. Een voorbeeld hiervan zijn de bevindingen over de rol en functie van de amygdala, een hersengebied dat deel uitmaakt van het limbische systeem. Door de kennis die er is opgedaan over de rol die deze amandelvormige kern speelt bij emotieregulatie (Phelps & LeDoux, 2005) is dit gebied nu een vaak beoogd doelwit voor farmacologische interventies bij de behandeling van angst- en stemmingsgerelateerde klachten (Crupi, Marino & Cuzzocrea, 2011).

Wil je weten wat dit te maken heeft met psychedelica? Dat, en meer zal ter sprake komen in het tweede deel van deze serie: Klinisch onderzoek.

---

 
Referenties
American Psychology Association. About APA and about psychology. How does the APA define “psychology”? Consulted on July 14, 2014 via http://www.apa.org/support/about/apa/psychology.aspx#answer
Barbosa, P. C., Cazorla, I. M., Giglio, J. S., & Strassman, R. (2009). A six-month prospective evaluation of personality traits, psychiatric symptoms and quality of life in ayahuasca-naive subjects. J Psychoactive Drugs, 41, 205–212. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19999673
Bouso, J. C., Fábregas, J. M., Antonijoan, R. M., Rodríguez-Fornells, A., & Riba, J. (2013). Acute effects of ayahuasca on neuropsychological performance: differences in executive function between experienced and occasional users. Psychopharmacology, 230(3), 415–24. doi:10.1007/s00213-013-3167-9
Bouso, J. C., González, D., Fondevila, S., Cutchet, M., Fernández, X., Ribeiro Barbosa, P. C., … Riba, J. (2012). Personality, psychopathology, life attitudes and neuropsychological performance among ritual users of ayahuasca: A longitudinal study. PLoS ONE, 7. doi:10.1371/journal.pone.0042421
Calder, a J., Lawrence, a D., & Young, a W. (2001). Neuropsychology of fear and loathing. Nature Reviews. Neuroscience, 2(5), 352–63. doi:10.1038/35072584
Carhart-Harris, R. L., Leech, R., Hellyer, P. J., Shanahan, M., Feilding, A., Tagliazucchi, E., … Nutt, D. (2014). The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Frontiers in Human Neuroscience, 8(February), 20. doi:10.3389/fnhum.2014.00020
Cloninger, C. R., Svrakic, D. M., & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975–990. doi:10.1001/archpsyc.1993.01820240059008
Cupri, R., Marino, A., Cuzzocrea, S. (2011). New therapeutic strategy for mood disorders. Current Medicinal Chemistry, 18, 4284-4298. doi: 10.2174/092986711797200417
Dos Santos, R. G., Valle, M., Bouso, J. C., Nomdedéu, J. F., Rodríguez-Espinosa, J., McIlhenny, E. H., … Riba, J. (2011). Autonomic, Neuroendocrine, and Immunological Effects of Ayahuasca. Journal of Clinical Psychopharmacology. doi:10.1097/JCP.0b013e31823607f6
Frecska, E., Móré, C. E., Vargha, A., & Luna, L. E. (2012). Enhancement of Creative Expression and Entoptic Phenomena as After-Effects of Repeated Ayahuasca Ceremonies. Journal of Psychoactive Drugs. doi:10.1080/02791072.2012.703099
Grob, C. S., McKenna, D. J., Callaway, J. C., Brito, G. S., Neves, E. S., G., O., … Boone, K. B. (1996). Human pharmacology of hoasca, a plant hallucinogen used in ritual context in Brazil. The Journal of Nervous and Mental Disease, 184(2), 86–94.
Hahn, A., Höflich, A. S., Winkler, D., Sladky, R., Baldinger, P., Vanicek, T., … Lanzenberger, R. (2014). Acute ketamine infusion alters functional connectivity between dorsal attention and default mode networks, 11(9), 2014.
Harman, W. W., McKim, R. H., Mogar, R. E., Fadiman, J., & Stolaroff, M. J. (1966). Psychedelic Agents in Creative Problem-Solving. A pilot study. Psychological Reports, 19(2), 211–227.
Johnson, M. W., MacLean, K. a, Reissig, C. J., Prisinzano, T. E., & Griffiths, R. R. (2011). Human psychopharmacology and dose-effects of salvinorin A, a kappa opioid agonist hallucinogen present in the plant Salvia divinorum. Drug and Alcohol Dependence, 115(1-2), 150–5. doi:10.1016/j.drugalcdep.2010.11.005
Jones, K. a., Blagrove, M., & Parrott, a. C. (2009). Cannabis and Ecstasy/MDMA: Empirical Measures of Creativity in Recreational Users. Journal of Psychoactive Drugs, 41(4), 323–329. doi:10.1080/02791072.2009.10399769
MacLean, K. A., Johnson, M. W., & Griffiths, R. R. (2011). Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. Journal of Psychopharmacology. doi:10.1177/0269881111420188
Móró, L., Simon, K., Bárd, I., & Rácz, J. (2011). Voice of the Psychonauts: Coping, Life Purpose, and Spirituality in Psychedelic Drug Users. Journal of Psychoactive Drugs. doi:10.1080/02791072.2011.605661
Muthukumaraswamy, S. D., Carhart-Harris, R. L., Moran, R. J., Brookes, M. J., Williams, T. M., Errtizoe, D., … Nutt, D. J. (2013). Broadband cortical desynchronization underlies the human psychedelic state. The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience, 33(38), 15171–83. doi:10.1523/JNEUROSCI.2063-13.2013
Passie, T., Halpern, J. H., Stichtenoth, D. O., Emrich, H. M., & Hintzen, A. (2008). The pharmacology of lysergic acid diethylamide: a review. CNS Neuroscience & Therapeutics, 14(4), 295–314. doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00059.x
Phelps, E. A., & LeDoux, J. E. (2005). Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to human behavior. Neuron, 48(2), 175–87. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.025
Riba, J., McIlhenny, E. H., Valle, M., Bouso, J. C., & Barker, S. a. (2012). Metabolism and disposition of N,N-dimethyltryptamine and harmala alkaloids after oral administration of ayahuasca. Drug Testing and Analysis, 4, 610–6. doi:10.1002/dta.1344
Riba, J., Valle, M., Urbano, G., Yritia, M., Morte, A., & Barbanoj, M. J. (2003). Human pharmacology of ayahuasca: subjective and cardiovascular effects, monoamine metabolite excretion, and pharmacokinetics. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics (Vol. 306, pp. 73–83). doi:10.1124/jpet.103.049882.Britain
Sessa, B. (2008). Is it time to revisit the role of psychedelic drugs in enhancing human creativity? Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 22(8), 821–7. doi:10.1177/0269881108091597
Winkler, P., & Csémy, L. (2014). Self-Experimentations with Psychedelics Among Mental Health Professionals: LSD in the Former Czechoslovakia. Journal of Psychoactive Drugs, 46(1), 11–19. doi:10.1080/02791072.2013.873158

Salvia divinorum is een overjarig kruid dat gevonden wordt in de Sierra Mazatec regio van Mexico. Het is door de geschiedenis heen veel gebruikt als psychedelicum voor devinatie en is op grote schaal beschikbaar geworden vanaf het midden van de jaren 90, vooral als een te roken kruid. Jean Basset Johnson documenteerde het voor het eerst in 1939. R. Gordon Wasson, beter bekend om zijn ‘ontdekking’ van de psilocybine paddenstoel, ging verder met het documenteren van het Salvia divinorum kruid en bevestigde door op zichzelf te experimenteren de psychoactiviteit. Hij publiceerde hierover in Botanical Museum Leaflets in 1962. Salvia divinorum bleef een obscuur psychedelicum tot aan het midden van de jaren 90. Daniel Siebert, in die tijd nog een onbekende onafhankelijke onderzoeker, begon toen uitgebreid te experimenteren en de resultaten hiervan te documenteren en te publiceren. De ervaring die Salvia divinorum teweeg brengt is moeilijk te beschrijven, en in vergelijking met andere psychedelica lijken de effecten, zowel tussen mensen als tussen sessies, nog sterker te variëren.

Het molecuul, of specifieker; ‘neoclerodane diterpenoïde’ (niet verwarren met ‘alkaloïde’, dat altijd een stikstofatoom bevat), achter de indrukwekkende effecten van Salvia divinorum is het extreem potente Salvinorin A. “In essentie is het inactief wanneer het oraal ingenomen wordt”, zegt Valdés in ‘Salvia divinorum and the unique diterpene hallucinogen, Salvinorin A’ (1994), maar de stof is effectief in doseringen van 200 tot 500 mcg wanneer het verbrand wordt. Dit maakt Salvinorin A de eerst gedocumenteerde diterpene hallucinogeen en de meest potente natuurlijk voorkomende hallucinogeen dat tot dusver is geïsoleerd”. “Salvinorin A”, zegt Siebert in ‘Salvia divinorum and Salvinorin A: new pharmacological findings’ (1994), “brengt effecten voort die subjectief gezien identiek zijn aan de ervaring van het innemen van het hele kruid. Salvinorin A wordt snel gedeactiveerd door het maag-darmstelsel, dus alternatieve absorptie routes zullen gebruikt moeten worden om de activiteit te bewaren”.

Salvinorin A heeft veel interessante eigenschappen, maar recentelijk heeft het de interesse gewekt van veel onderzoekers omdat het werkt als een ‘kappa-opioïde receptor agonist’ (Roth, 2002). Het is de eerste ‘niet alkaloïde’ stof die zich richt op deze receptor. De κ-opioïde receptor is één van vier gerelateerde receptoren waaraan opiumachtige stoffen zich in de hersenen binden, en is verantwoordelijk voor het mediëren van de effecten van deze stoffen. De effecten omvatten het veranderen van de pijnperceptie, motorische controle en de gemoedstoestand. Wang et al. (2013) demonstreerden dat het “toedienen van Salvinorin A na hypoxia/ischemia (HO) de cerebrale autoregulatie via de k-opioïde receptor route bewaakt”, waarmee er eventueel een nieuwe mogelijkheid wordt geboden voor de preventie van prenatale cerebrale HO. Fichna et al. (2012) onderzochten de effecten van Salvinorin A (dagelijkse intraperiotoneale injecties) op acute pijn, oedeem en formaline geïnduceerde langdurige pijn bij muizen. De onderzoekers concludeerden dat Salvinorin A pijnstillende en ontstekingsremmende effecten teweegbrengt.

Recentelijk is Salvinorin A gebruikt in onderzoek naar de relatie tussen de claustrum (een dun vel van neuronen die in het midden van de hersenen aan de neocortex vastzitten) en het menselijke bewustzijn. Stiefel et al. (2014) suggereren dat “de bewustzijnsveranderende effecten van Salvia divinorum/Salvinorin A toegeschreven kunnen worden aan een κ-opioïde receptor gemediërde inhibitie van in het bijzonder de claustrum en, daarnaast, de diepe lagen van de cortex, voornamelijk in de prefrontale gebieden”. Deze bevindingen doen hen geloven dat de werking van Salvinorin A misschien nieuw bewijs kan zijn voor de ‘Crick en Koch theorie’ (1990) die stelt dat de claustrum de “geleider van het bewustzijn” is, niet veel anders dan filosoof René Descartes suggereerde over de pijnappelklier.

Dr. Karl Hanes, onderzoeker bij het ‘Cognitive-Behavioural Treatment Centre’ in Melbourne Australië, rapporteerde over Mevr. G, een behandelresistente patiënt met een depressieve stoornis die door het gebruik van Salvia haar symptomen had leren onderdrukken (2001). “Tijdens een ‘follow-up’ consultatie, zeven maanden na het beëindigen van cognitieve gedragstherapie, zegt Hanes, “claimde Mevr. G dat ze een verlichting van haar depressieve symptomen gevonden had door het gebruik van Salvia divinorum. Een ‘HAM-D score van 2 bevestigde de remissie van haar depressieve symptomen”. Mevr. G beweert dat ze de antidepressieve effecten per ongeluk had ontdekt tijdens het roken van het kruid, en dat ze pas later de methode van orale consumptie voor zichzelf had ontwikkeld. Deze orale methode veroorzaakte effecten die aanhielden, ook nadat Mevr. G gestopt was met het gebruik van Salvia (Hanes, 2001). Voorbereidend onderzoek (diermodellen) lijkt Mevr. G haar ervaring te bevestigen en suggereert dat Salvinorin A eventueel een therapeutische rol kan gaan spelen bij de behandeling van depressie.

Carlezon et al. (2006) vonden dat Salvinorin A “de extracellulaire concentraties van dopamine verlaagt in de nucleus accumbens, een cruciaal component van het beloningsysteem in de hersenen, zonder de extracellulaire concentraties van serotonine (5-HT) te beïnvloeden”. Butelman et al. (2004) lieten zien dat “het natuurlijk voorkomende hallucinogeen Salvinorin A discriminatoire stimulus effecten produceert vergelijkbaar met die van een hoog rendement κ-agonist in niet-menselijke primaten” (resusapen). Veel onderzoek naar Salvinorin A is specifiek gericht op Salvinorin A’s antiverslavende effecten. Het activeren van kappa-opioïde receptoren (KORs of KOPrs) produceert antiverslavende effecten door het reguleren van de dopamine niveaus in de hersenen (Kivel et al., 2014). De κ-opioïde receptor kan wellicht een natuurlijk controlemechanisme tegen verslaving zijn, en hierdoor kunnen stoffen die als agonisten fungeren en de receptor activeren een therapeutische functie krijgen in de behandeling van verslaving. “Activering van KORs”, zegt Tomasiewicz (2008), “reduceert de beloninggerelateerde effecten van cocaïne. Voor zover dat cocaïne geïnduceerde gedragsstimulatie in knaagdieren een model kan vormen voor aspecten van een verbeterde gemoedstoestand bij mensen, suggereren deze bevindingen dat KOR agonisten de symptomen, gekarakteriseerd door verhoogde motivatie en hyperfunctie van het beloningssysteem in de hersenen (zoals manie en stimulantia intoxicatie) kunnen verminderen”. Dit zijn uiteraard hele interessante effecten. “De ontwikkeling van KOPr-selectieve middelen met verbeterde karakteristieken”, zegt Carlezon (2009), “zal preklinische en klinische studies faciliteren die ontworpen zijn om de mogelijkheid te evalueren dat KOPrs een potentieel doel voor nieuwe medicatie zou kunnen worden”.

“Helaas”, zegt Kivel (2014), “hebben klassieke kappa-opioïde agonisten ongewenste bijwerkingen zoals verdoving, aversie, en depressie, wat grenzen stelt aan de mogelijke klinische toepassingen”. Acute activatie van kappa-opioïde receptoren zorgt voor ‘anticocaïne-achtige’ effecten, maar omdat ze aanzienlijke bijwerkingen hebben is de klinische waarde beperkt onderzocht gebleven (Simonson, 2014). Salvinorin lijkt dit probleem te ontwijken. “Salvinorin A en semisynthetische analogen”, zegt Simonson (2014), “laten potente KOPr agonistische activiteit zien en induceren daarnaast een unieke respons met vergelijkbare anticocaïne-achtige effecten, maar met een heel ander bijwerkingenprofiel”. Salvinorin A behoudt de antiverslavende eigenschappen van traditionele kappa-opioïde receptor agonisten met een opmerkelijke reductie van bijwerkingen. Echter zijn er nog vele obstakels tot een werkbare therapeutische toepassing. Een groot probleem is bijvoorbeeld Salvinorin A’s snelle metabolisme in het menselijk lichaam. Vanwege de korte werkingsduur is Salvinorin A op dit moment nog geen goede kandidaat voor klinische ontwikkeling. Onderzoekers zijn Salvinorin’s farmacokinetica aan het veranderen zodat nieuwe kappa-opioïde agonisten ontwikkeld kunnen worden gebaseerd op de structuur van Salvinorin A, maar met de gewenste werkingsduur. “Hoewel de werkzaamheden op dit gebied nog in volle gang zijn”, zegt Kivel (2014), “zijn er een aantal analogen met verbeterde farmacokinetische profielen ontwikkeld die ook antiverslavende effecten laten zien”. Deze analogen zullen op een gegeven moment de gezochte eigenschappen voor klinische toepassingen gaan bezitten.

Het is, gezien de recente aandacht voor psychedelica en nieuwe therapeutische toepassingen, niet vreemd dat nu ook Salvia divinorum bestudeerd wordt. Salvia zorgt voor een krachtige psychedelische ervaring en heeft unieke neurochemische effecten waarvan een antiverslavende werking uit lijkt te gaan. Het is daarom absoluut een stof die het onderzoeken waard is.

---

 
Referenties
Butelman, E. R., Harris, T. J., & Kreek, M. J. (2004). The plant-derived hallucinogen, salvinorin A, produces κ-opioid agonist-like discriminative effects in rhesus monkeys. Psychopharmacology, 172(2), 220-224.
Carlezon, W. A., Béguin, C., DiNieri, J. A., Baumann, M. H., Richards, M. R., Todtenkopf, M. S., … & Cohen, B. M. (2006). Depressive-like effects of the κ-opioid receptor agonist salvinorin A on behavior and neurochemistry in rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 316(1), 440-447.
Carlezon, W. A., Béguin, C., Knoll, A. T., & Cohen, B. M. (2009). Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders. Pharmacology & therapeutics, 123(3), 334-343.
Crick, F. & Koch, C. (1990) Towards a neurobiological theory of consciousness. Seminars in the Neurosciences, 2, 263-275.
Fichna, J., Dicay, M., Lewellyn, K., Janecka, A., Zjawiony, J. K., MacNaughton, W. K., & Storr, M. A. (2012). Salvinorin A has antiinflammatory and antinociceptive effects in experimental models of colitis in mice mediated by KOR and CB1 receptors. Inflammatory bowel diseases, 18(6), 1137-1145.
Hanes, K. R. (2001). Antidepressant effects of the herb Salvia divinorum. Journal of Clinical Psychopharmacology, 21, 634-635.
Johnson, J. B. (1939). The Elements of Mazatec Witchcraft. Ethnological Studies, 9.
Kivell, B. M., Ewald, A. W., & Prisinzano, T. E. (2013). Salvinorin a analogs and other kappa-opioid receptor compounds as treatments for cocaine abuse. Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 69, 481-511.
Roth, B. L., Baner, K., Westkaemper, R., Siebert, D., Rice, K. C., Steinberg, S., … & Rothman, R. B. (2002). Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(18), 11934-11939.
Siebert, D. J. (1994). Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings. Journal of ethnopharmacology, 43(1), 53-56.
Simonson, B., Morani, A. S., Ewald, A. W. M., Walker, L., Kumar, N., Simpson, D., … & Kivell, B. M. (2014). Pharmacology and anti‐addiction effects of the novel kappa opioid receptor agonist Mesyl Sal B, a potent and long‐acting analogue of salvinorin A. British journal of pharmacology.
Stiefel K, M., Merrifield A., Holcombe A. (2014). The claustrum’s proposed role in consciousness is supported by the effect and target localization of Salvia Divinorum. Frontiers in Integrative Neuroscience. 8(20). doi:10.3389/fnint.2014.00020
Tomasiewicz, H. C., Todtenkopf, M. S., Chartoff, E. H., Cohen, B. M., & Carlezon Jr, W. A. (2008). The kappa-opioid agonist U69, 593 blocks cocaine-induced enhancement of brain stimulation reward. Biological psychiatry, 64(11), 982-988.
Valdés, L. J. (1994). Salvia divinorum and the unique diterpene hallucinogen, Salvinorin (divinorin) A. Journal of psychoactive drugs, 26(3), 277-283.
Wang Z., Ma N., Riley J., Armstead WM., Liu R (2013). Autoregulation Preservation by Salvinorin A After Brain Hypoxia/Ischemia and Reperfusion in Piglet Model. Trans Periop & Pain Med. doi:10.4000/2330-4871.1000001
Wasson, R. G. (1962). A new Mexican psychotropic drug from the mint family. Botanical Museum Leaflets, Harvard University, 77-84.