Therapeutic Application

Ketamine wordt al meer dan een halve eeuw gebruikt als verdovingsmiddel, maar er is een gestaag groeiende interesse in de mogelijke snelwerkende antidepressieve effecten van deze drug. Deze interesse heeft geleid tot een veelvoud aan studies die trachten de mechanismen van deze werking bloot te leggen, en deze studies hebben op hun beurt weer bijgedragen aan het begrip van depressieve stoornissen. Ketamine werd in 1962 voor het eerst gesynthetiseerd als een dissociatief verdovingsmiddel dat zorgt voor een staat van bewuste sedatie waarbij patiënten wakker blijven, maar cognitief gedissocieerd  zijn van hun pijngevoelens (Young et al., 2011). In 1970 werd ketamine door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als verdovingsmiddel. “Special K”, zoals ketamine op straat bekend stond, vergaarde echter gedurende de jaren ‘70 steeds meer populariteit als recreatieve drug. Het stond bekend om zijn vermogen bij gebruikers in hoge doses een “K-hole”, ofwel een staat van algehele dissociatie van het lichaam, op te wekken (Muetzelfeldt et al., 2008). In 1999 werd de drug in de Verenigde Staten (VS) door de FDA op de lijst van gereguleerde stoffen gezet, waardoor niet-medisch gebruik verboden werd. Terwijl beleidsmakers discussieerden over het gebruik en misbruik van ketamine, begon een team wetenschappers met het onderzoeken van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000). Nadat de antidepressieve werking van ketamine bij dit onderzoek voor het eerst op mensen was getest, vergaarde de drug snel belangstelling in de geestelijke gezondheidszorg, te meer omdat depressie, sinds de publicatie van de vierde editie van “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV) in 1994, onderkend werd als eenduidig begrip en psychiatrische stoornis.

Depressie en de farmacologische behandeling

De Depressieve Stoornis is de meest voorkomende psychische stoornis; ongeveer 16% van de wereldbevolking lijdt er op enig moment in het leven aan (Kessler et al., 2005). De overheersende farmacologische hypothese ontstond bij het zoeken naar een verklaring voor het verlichtende effect dat bepaalde medicijnen die inwerken op het monoamine-neurotransmittersysteem na verloop van tijd lijken te hebben op depressieve klachten. De monoamine-hypothese van depressie omschrijft de stoornis als een ontregeling van een groep monoamine-neurotransmitters in de hersenen, meer specifiek het transport van dopamine, adrenaline, noradrenaline en serotonine van en naar de synapsen (Hirschfeld, 2000). Eerstelijnsbehandeling van depressie maakt gebruik van selectieve norepinefrine- of serotonine-heropnameremmers (SNRI/SSRI). Deze medicijnen remmen het afvoeren van belangrijke neurotransmitters uit de synapsspleten die zich tussen de neuronen bevinden. Helaas heeft minder dan de helft van de mensen die lijden aan een Depressieve Stoornis baat bij medicatie die inwerkt op het monoaminesysteem. Voor degenen die er wel baat bij hebben duurt het minstens twee weken, en vaak langer, voordat er een merkbare verlichting van symptomen is (Kishimoto et al., 2016). Er zijn studies die een verband laten zien tussen behandeling met SSRI’s en een verhoogd risico op zelfmoordpogingen en volbrachte zelfmoorden (Fergusson et al., 2005; Healy, 2003). Er is dan ook duidelijk behoefte aan een snellere en meer effectieve behandeling van deze slopende aandoening.

Ketamine als antidepressivum

Bijzonder aan ketamine is dat het als psychoactieve stof in de VS is ingeschaald in Schedule III van de Controlled Substances Act (Marshall, 1999) en door artsen mag worden voorgeschreven, waardoor onderzoek mogelijk is. Het feit dat de drug niet patenteerbaar is bemoeilijkt echter de fondsenwerving voor onderzoek. Toch wordt er sinds 2000 doorlopend onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000), wat aanleiding gaf tot meer dan 1500 studies. Onderzoeksresultaten toonden een stabiele doeltreffendheid aan van één intraveneus toegediende dosis ketamine van 0,1-0,5 mg/kg gedurende 40 minuten voor het verlichten van symptomen van een Depressieve Stoornis (Kishimoto et al., 2016). De symptomen verminderden binnen 40 tot 60 minuten en ook de suïcidaliteit was de eerste 24 uur snel afgenomen. Die verlaagde suïcidaliteit bleek, opvallend genoeg, een specifiek effect van ketamine, aangezien dit effect tevens werd gevonden bij patiënten die geen antidepressieve effecten van de drug ondervonden (Ryan et al., 2014). Aangezien weinig hedendaagse behandelingen op een dergelijke korte termijn een klinisch effect behalen, zit de kracht van ketamine juist in het snelle positieve effect op depressieve klachten en suïcidaliteit. Aan de andere kant duurt de afname van depressieve symptomen slechts tussen de vijf en acht dagen, wat door herhaalde injecties wel verlengd kan worden tot maanden (Murrough et al., 2013). Deze techniek is ietwat controversieel aangezien het nog onbekend is wat de effecten van herhaalde blootstelling aan subanesthetische doses van ketamine zijn. Sommige patiënten die deze subanesthetische doses ketamine kregen toegediend rapporteerden milde bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid, evenals dissociatieve effecten en milde psychotomimetische ervaringen. Deze bijwerkingen waren echter van voorbijgaande aard en duurden zelden langer dan het farmacologisch effect van de drug (ongeveer 4 uur) (Coyle & Laws, 2015).

De glutamaattheorie inzake depressie

Ketamine is een stof die chemische interacties aangaat met vele neurotransmitters in de hersenen, waaronder de monoamines (Frohlich & Van Horn, 2015). Veel onderzoek wijt de antidepressieve werking van ketamine echter aan zijn activerende effect op het glutamaatsysteem. Glutamaat is een exciterende neurotransmitter die in ongeveer 50% van de synapsen van de hersenen van zoogdieren wordt aangetroffen (alle monoaminen samen worden slechts in 15-20% ervan aangetroffen) (Zarate & Niciu, 2015). Omdat dit het primaire systeem voor het afvuren van neuronen en hun onderlinge communicatie is, zou het voor de invloed op snelle stemmingswisselingen wel eens relevanter kunnen zijn dan monoaminesystemen.

Het is een ingewikkeld mechanisme, maar ketamine reguleert glutamaat door het blokkeren, en daardoor onderdrukken, van N-methyl-D-aspartaat-receptoren (NMDAr) op de interneuronen. Wanneer deze interneuronen actief zijn belemmeren zij glutamaatneuronen in gebieden die een rol spelen bij stemming; worden zij echter geblokkeerd door ketamine, dan zorgt de ontremming van deze neuronen voor een toename van glutamaterge synaptische activiteit in stemminggerelateerde hersengebieden. Door de toename van glutamaat ontstaat uiteindelijk een sneeuwbaleffect dat leidt tot neuroplasticiteit ofwel neuronale regeneratie – de neuronen in deze hersengebieden ondergaan morfologische veranderingen (Kavalali & Monteggia, 2012). Volgens deze hypothese zorgt de drug eerst voor chemische veranderingen welke leiden tot niet-chemische, morfologische veranderingen. Deze fysieke veranderingen in de hersenen zouden kunnen verklaren waarom de antidepressieve werking van de drug voortduurt nadat hij farmacologisch gezien is uitgewerkt. Hoewel er verondersteld wordt dat de NMDAr deze positieve effecten mediëren, blijkt uit recent vergelijkend onderzoek dat selectieve NMDAr-antagonisten lang niet zo effectief zijn in het behandelen van depressie als ketamine (Kishimoto et al., 2016; Sanacora & Schatzburg, 2015; Zanos et al., 2016). Dit wijst op een mogelijk alternatief werkingsmechanisme.

Concurrerende mechanismen

Enige terughoudendheid in het enthousiasme over ketamine als wondermiddel is geboden, vanwege een aantal bezwaren met betrekking tot de veiligheid. Eén van deze bezwaren heeft betrekking op de mogelijke psychedelische werking van de drug en het gevaar dat dit kan vormen voor mensen met een familiaire kwetsbaarheid voor psychotische aandoeningen. Veel farmacologen, artsen en chemici zijn om deze reden op zoek gegaan naar manieren om de antidepressieve werking te scheiden van de psychedelische beleving, bijvoorbeeld door de doses op subanesthetisch niveau af te stellen of metabolieten en stereoisomeren van ketamine te onderzoeken. Andere, meer psychotherapeutisch georiënteerde onderzoekers beweren dat de psychedelische en dissociatieve effecten van de drug, in combinatie met therapie, een essentieel onderdeel vormen van een succesvolle ketaminebehandeling van depressie. Het wegnemen van deze bewustzijnsveranderende kwaliteiten van de drug is volgens hen vergelijkbaar met het beoefenen van homeopathie (Wolfson, 2014).

Terrence Early (2014), één van deze psychiaters, oppert dat ketamine werkt via een mechanisme genaamd “action-facilitated emotional learning”. Volgens Early kunnen patiënten, dankzij de dissociatie van het lichaam die ketamine veroorzaakt, negatief beladen emotionele herinneringen of trauma’s oproepen zonder de angst die normaal gesproken met deze herinneringen gepaard gaat. De angstrespons tijdens het oproepen van trauma’s in de therapie wordt door ketamine afgezwakt, waardoor deze herinneringen na verloop van tijd hanteerbaarder worden. Het minimaliseren van de psychedelische effecten van psychedelica aan de ene kant en het omarmen ervan vanwege hun therapeutisch potentieel aan de andere kant, is een complexe discussie die in alle wetenschappelijke literatuur over psychedelica te vinden is en waarbij politieke verhalen over de oorlog tegen drugs en de vrijheid van denken een rol spelen.

Het uitbreiden van de inzetbaarheid

Vooruitkijkend naar een bredere inzetbaarheid van ketamine buiten de ziekenhuisomgeving, stuiten sommige wetenschappers op  een tweede veiligheidsprobleem, namelijk verslavingsrisico (Sanacora & Schatzburg, 2015; Zhang et al., 2016), te meer aangezien bijna een derde van de mensen met een depressie tevens voldoet aan de criteria voor een middelenverslaving (Davis et al., 2008). Doordat, tot op heden, comorbide middelenverslavingen altijd uitgesloten zijn van experimentele proeven met ketamine, is er zeer weinig data beschikbaar over het verslavingsrisico van ketamine bij deze aanzienlijke doelgroep depressieve patiënten. Ketamineverslaving is goed gedocumenteerd, maar alleen bij doses boven de 1mg/kg (Newport et al., 2015). De huidige tests voor behandeling van depressie gebruiken gewoonlijk doses van 0,5 mg/kg en nooit meer dan 1,0 mg/kg. De geneeskunde heeft echter in het verleden beschamend vaak verslavingen in de hand gewerkt door het gebruik van voorgeschreven medicatie als laudanum, heroïne en cocaïne, en de huidige epidemie van verslaving aan voorgeschreven opiaten is alom aanwezig. Omdat de halfwaardetijd van ketamine kort is, zijn voor een klachtenremissie van langer dan een week herhaalde doses nodig, waardoor de kans op tolerantie en verslaving verhoogd is. Er is op dit moment een gebrek aan langetermijnonderzoek naar de schadelijke effecten van herhaald gebruik van ketamine.

Momenteel is ketamine door de FDA goedgekeurd voor intraveneuze (IV) en intramusculaire (IM) toediening in hoge doses voor anesthesiologische doeleinden. Dit dient plaats te vinden in een ziekenhuis onder toezicht van een anesthesioloog. Binnen dit dure, ingrijpende en erg gemedicaliseerde behandelmodel is er weinig aandacht voor set en setting, welke juist zeer belangrijk zijn bij het waarborgen van betekenisvolle psychedelische ervaringen. Het is aangetoond dat patiënten die ketamine toegediend kregen in ruimtes voor elektroshocktherapie slechtere resultaten hadden dan patiënten die de medicatie kregen in een comfortabele en ontspannen setting (Ryan et al., 2014).

Er zijn alternatieve wijzen ontwikkeld voor het toedienen van ketamine, waaronder intranasaal, subcutaan, oraal en sublinguaal, die momenteel onderzocht worden (Lara et al., 2013; Mathews et al., 2012; Opler et al., 2016). De biologische beschikbaarheid van ketamine is bij orale, subcutane en intranasale toediening echter minder dan 50%, tegenover 93% bij de invasievere toedieningsroutes (Clements et al., 1982). De antidepressieve werking is bij deze alternatieve wijzen ook minder sterk dan bij IV- of IM-toediening (Ryan et al., 2014). Er is bewijs voor de antidepressieve werkzaamheid van subanesthetische doses, waarvoor de aanwezigheid van een anesthesioloog niet vereist is en welke kunnen worden toegediend in een comfortabelere setting (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006). Wanneer de medicatie “off-label” wordt voorgeschreven en toegediend, spelen geïnformeerde toestemming en integratie binnen een therapeutische behandeling een belangrijke rol in het optimaliseren van de set en setting en dus van de resultaten.

Aan de horizon

In mei 2016 publiceerde Nature een interessant nieuw artikel waarin de onderzoekers stellen dat zij de cruciale metaboliet van ketamine, die verantwoordelijk is voor de langdurige antidepressieve effecten, hebben gevonden. De betreffende verbinding is getest aan de hand van diermodellen en bleek niet-verslavend en niet-psychotomimetisch (Zanos et al., 2016). Over het algemeen wordt ketamine toegediend als een racemisch mengsel van S-ketamine en R-ketamine (zowel links- als rechtsdraaiende moleculen in ongeveer gelijke verhoudingen). Het lichaam zet deze enantiomeren beide om in een aantal metabolieten. S-ketamine en zijn metabolieten hebben drie tot vier keer zoveel affiniteit met NMDAr dan R-vormen, waardoor wetenschappers denken dat S-ketamine mogelijk in lagere doses een even krachtig effect kan hebben. Zanos en collega’s vonden echter dat (2R, 6R)-hydroxynorketamine (R-HNK) – een metaboliet van ketamine met twee rechtsdraaiende chirale centra – essentieel was voor de krachtige antidepressieve effecten.

Tegen de verwachtingen in bleek R-HNK niet te binden aan NMDAr, noch deze te inhiberen, waardoor de NMDAr-hypothese inzake ketamine in het geding komt. Hoewel de doelmolecule van R-HNK nog onbekend is, is aangetoond dat R-HNK een toename veroorzaakt van α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionisch zuur-receptor (AMPAr)-gemedieerde postsynaptische potentialen in de hippocampus, zelfs nadat de drug farmacologisch is uitgewerkt. Men veronderstelt dat de opregulatie van deze exciterende glutamaterge AMPAr de langerdurende antidepressieve effecten van ketamine veroorzaakt. Dit nieuwe NMDAr-onafhankelijke, niet-verslavende en niet-psychotomimetische antidepressieve mechanisme is een veelbelovende bevinding (Zanos et al., 2016), maar het onderzoek dient nog gerepliceerd te worden en uitgebreid naar mensproeven voordat er definitieve conclusies getrokken kunnen worden over de effectiviteit in het behandelen van depressieve stoornissen.

Ketamine is een vooraanstaand en snelwerkend medicijn gebleken met een uniek actiemechanisme dat het onderscheidt van de huidige psychiatrische hulpmiddelen voor depressie. Het zou wel eens het begin kunnen betekenen van een nieuwe generatie snelwerkende antidepressiva. Enige terughoudendheid over de antidepressieve voordelen van ketamine is echter geboden, vanwege vragen over de gebruiksveiligheid, waaronder nadelige psychotomimetische effecten, verslavingsrisico en dure en invasieve toedieningswijzen. Voordat de FDA ketamine goedkeurt voor gebruik bij depressieve stoornissen in bredere klinische contexten, moet er onderzoek komen naar de ongewenste effecten van langdurige blootstelling en dienen de optimale dosering, de toedieningswijze en de frequentie van toediening gestandaardiseerd te worden. Maar zelfs in de beginfase van het onderzoek en met deze veiligheidsbezwaren in gedachten, biedt de snelle verlichtende werking van ketamine op depressieve en suïcidale symptomen artsen een ethisch gerechtvaardigde mogelijkheid om zeer ernstige gevallen, die op de eerste hulp binnenkomen, te behandelen. Op zijn allerminst geeft het doctoren de tijd om alternatieve therapieën te implementeren en de werking van langzamer werkende eerstelijnsbehandelingen af te wachten.

Referenties

Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Society of Biological Psychiatry. 47. 351-354. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00230-9

Clements, J., Nimmo, W., & Grant, I. (1982). Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71(5). 539-542. doi: 10.1002/jps.2600710516

Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3). 152-163. doi: 10.1002/hup.2475

Davis, L., Uezato, A., Newell, J. m., & Frazier, E. (2008). Major depression and comorbid substance use disorders. Current Opinions in Psychiatry. 21(1). 14-18. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408

Early, T. S. (2014). Making ketamine work in the long run. International Journal of Transpersonal Studies 33(2). 141-150.

Fergusson D., Doucette, S., Glass, K. C., Shapiro, S., Healy, D., Hebert, P., & Hutton, B. (2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 330. 396. doi: 10.1136/bmj330.7488.396

Frohlich, J. & Van Horn, J. D. (2014). Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 28(4). 287-302. doi: 10.1177/0269881113512909jp.sagepub.com

Healy, D. (2003). Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychotherapy and Psychosomatics. 72(2). 71-79. doi: 10.1159/000068691

Hirschfeld, R. M. (2000) History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (suppl 6). 4-6

Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2012). Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Journal of American Psychiatry, 169(11). 1150-1156. doi: 10.3389/fphar.2013.00161

Kessler, R, C., Berglund, P., Demier, O., Jing, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbiditysurvey replication. Archives of General Psychiatry, 62(6). 593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593.

Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories.  Psychological Medicine, 46. 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064

Lara, D. R., Biosol, L. W., & Munari, L. R. (2013). Antidepressant, mood stabilizing and precognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. The International Journey of Neuropsychopharmacology. 16(9). 2111-2117. doi: 10.1017/S1461145713000485

Marshall, D. R. (1999). Schedules of controlled substances: Placement of ketamine into schedule III. Federal Register. 64 (133). 37673-37675. docid: fr13jy99-7

Mathews, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., Jarun, N., Ostermeyer, B., & Murrough, J. W. (2012). Ketamine for treatment resistant unipolar depression. CNS Drugs. 26(3). 189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000

Muetzelfeldt, L., Kamboj, S. K., Rees, H., Taylor, J., Morgan, C. J.,& Curran, H. V. (2008). Journey through the K-hole: Phenomenological aspects of ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 95(3). 219-229. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.01.024

Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides. M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biological Psychiatry, 74(4). 250-256. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.022

Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., The APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms of depression. The American Journal of Psychiatry. 172(10). 950 -966. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465

Opler, L.A., Opler, M. G. A., & Arnsten, A. F. T. (2016). Ameliorating treatment-refractory depression with intranasal ketamine: potential NMDA receptor actions in the pain circuitry representing mental anguish. CNS Spectrums. 21(1). 12-22. doi: 10.1017/S1092852914000686

Ryan, W. C., Marta, C, J. & Koek, R. J. (2014). Ketamine and depression: A review. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 40-74.

Sanacora, G., & Schatzberg, A. F. (2015) Ketamine: Promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology, 40. 259-267. doi:10.1038/npp.2014.261.

Wolfson, P. E. (2014). Ketamine-Its history, uses, pharmacology, therapeutic practice, and exploration of its potential as a novel treatment for depression. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 33-39.

Young, M., Kolp, E. & Friedman, H. (2011). Ketamine. In M.A. Kleiman & J. E. Hawdon (Eds.), Encyclopedia of drug policy (2). 451. doi:10.4135/9781412976961.n194

Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate Jr. C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533(7604). 481-486. doi: 10.1038/nature17998.

Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 63(8). 856-864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856

Zarate, C. A. & Niciu, M. (2015). Ketamine for depression: Evidence, challenges and promise. World Psychiatry, 14(3). 348-350. doi:10.1002/wps.20269.

Zhang, M. W., Harris, K. M., & Ho, R. C. (2016). Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns, and legal implications. BMC Medical Ethics. 17(4). 1-8. doi: 10.1186/s12910-016-0087-3