Bogenschutz, M. P. (2016). It’s time to take psilocybin seriously as a possible treatment for substance use disorders. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, 1-3. http://dx.doi.org/10.1080/00952990.2016.1200060
Link to full text
We write with reference to the study on psilocybin for treatment-resistant depression, reported by Robin L Carhart-Harris and colleagues in The Lancet Psychiatry. Although we are relieved that attention is once again being given to basic research into depression—after the hiatus created the effective abandonment of this area of research by Big Pharma from 2010 onwards—we are nonetheless deeply concerned that the mistakes that led to this withdrawal are in danger of being repeated. Carhart-Harris and colleagues’ study included 12 patients, and although the investigators reported that eight patients achieved complete remission at 1 week, only five of these patients were still in complete remission after 3 months of follow-up.
Hendrie, C., & Pickles, A. (2016). Psilocybin: panacea or placebo?. The Lancet Psychiatry, 3(9), 805-806. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30103-1
Link to full text
In The Lancet Psychiatry, Robin Carhart-Harris and colleagues conclude that there is preliminary support for the safety and efficacy of psilocybin for treatment-resistant unipolar depression. This finding is important because more effective pharmacological treatments with acceptable side-effects are urgently needed for patients suffering from depression. We support the limitations the authors have pointed out about the study population and trial design. We also recognise the paucity of well-designed trials in psychiatry that are based on the principles of clinical pharmacology.
Dijkstra, F. M., Jacobs, G. E., & Cohen, A. F. (2016). Question-based Drug Development for psilocybin. The Lancet Psychiatry, 3(9), 806-807. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30214-0
Link to full text
Psilocybin, the clinically most researched classic psychedelic has recently been tested for its safety and efficacy in a clinical population of treatment resistant depression. The efficacy of psilocybin in clinical depression previously demonstrated in the elecrophysiologic and neuroimaging findings as also in neuropsychological assessments is further validated by the findings of this rigorously conducted randomized trial. Mechanism of action of psilocybin and efficacy in treatment resistant depression are discussed in this paper. Ethical issues of conducting clinical trials with psychedelics are also discussed with particular emphasis on their relative safety and absence of addiction potential. Implications of these issues for conduct of larger trials for establishing risk benefit ratio in treatment resistant depression are further suggested.
Patra, S. (2016). Return of the psychedelics: Psilocybin for treatment resistant depression. Asian Journal of Psychiatry, 24, 51-52. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajp.2016.08.010
Link to full text
Inta, D., Sprengel, R., Borgwardt, S., Lang, U. E., & Gass, P. (2016). The antidepressant effect of ketamine: Mediated by AMPA receptors?. European Neuropsychopharmacology. http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.08.002
Link to full text
Ketamine wordt al meer dan een halve eeuw gebruikt als verdovingsmiddel, maar er is een gestaag groeiende interesse in de mogelijke snelwerkende antidepressieve effecten van deze drug. Deze interesse heeft geleid tot een veelvoud aan studies die trachten de mechanismen van deze werking bloot te leggen, en deze studies hebben op hun beurt weer bijgedragen aan het begrip van depressieve stoornissen. Ketamine werd in 1962 voor het eerst gesynthetiseerd als een dissociatief verdovingsmiddel dat zorgt voor een staat van bewuste sedatie waarbij patiënten wakker blijven, maar cognitief gedissocieerd zijn van hun pijngevoelens (Young et al., 2011). In 1970 werd ketamine door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als verdovingsmiddel. “Special K”, zoals ketamine op straat bekend stond, vergaarde echter gedurende de jaren ‘70 steeds meer populariteit als recreatieve drug. Het stond bekend om zijn vermogen bij gebruikers in hoge doses een “K-hole”, ofwel een staat van algehele dissociatie van het lichaam, op te wekken (Muetzelfeldt et al., 2008). In 1999 werd de drug in de Verenigde Staten (VS) door de FDA op de lijst van gereguleerde stoffen gezet, waardoor niet-medisch gebruik verboden werd. Terwijl beleidsmakers discussieerden over het gebruik en misbruik van ketamine, begon een team wetenschappers met het onderzoeken van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000). Nadat de antidepressieve werking van ketamine bij dit onderzoek voor het eerst op mensen was getest, vergaarde de drug snel belangstelling in de geestelijke gezondheidszorg, te meer omdat depressie, sinds de publicatie van de vierde editie van “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV) in 1994, onderkend werd als eenduidig begrip en psychiatrische stoornis.
Depressie en de farmacologische behandeling
De Depressieve Stoornis is de meest voorkomende psychische stoornis; ongeveer 16% van de wereldbevolking lijdt er op enig moment in het leven aan (Kessler et al., 2005). De overheersende farmacologische hypothese ontstond bij het zoeken naar een verklaring voor het verlichtende effect dat bepaalde medicijnen die inwerken op het monoamine-neurotransmittersysteem na verloop van tijd lijken te hebben op depressieve klachten. De monoamine-hypothese van depressie omschrijft de stoornis als een ontregeling van een groep monoamine-neurotransmitters in de hersenen, meer specifiek het transport van dopamine, adrenaline, noradrenaline en serotonine van en naar de synapsen (Hirschfeld, 2000). Eerstelijnsbehandeling van depressie maakt gebruik van selectieve norepinefrine- of serotonine-heropnameremmers (SNRI/SSRI). Deze medicijnen remmen het afvoeren van belangrijke neurotransmitters uit de synapsspleten die zich tussen de neuronen bevinden. Helaas heeft minder dan de helft van de mensen die lijden aan een Depressieve Stoornis baat bij medicatie die inwerkt op het monoaminesysteem. Voor degenen die er wel baat bij hebben duurt het minstens twee weken, en vaak langer, voordat er een merkbare verlichting van symptomen is (Kishimoto et al., 2016). Er zijn studies die een verband laten zien tussen behandeling met SSRI’s en een verhoogd risico op zelfmoordpogingen en volbrachte zelfmoorden (Fergusson et al., 2005; Healy, 2003). Er is dan ook duidelijk behoefte aan een snellere en meer effectieve behandeling van deze slopende aandoening.
Ketamine als antidepressivum
Bijzonder aan ketamine is dat het als psychoactieve stof in de VS is ingeschaald in Schedule III van de Controlled Substances Act (Marshall, 1999) en door artsen mag worden voorgeschreven, waardoor onderzoek mogelijk is. Het feit dat de drug niet patenteerbaar is bemoeilijkt echter de fondsenwerving voor onderzoek. Toch wordt er sinds 2000 doorlopend onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000), wat aanleiding gaf tot meer dan 1500 studies. Onderzoeksresultaten toonden een stabiele doeltreffendheid aan van één intraveneus toegediende dosis ketamine van 0,1-0,5 mg/kg gedurende 40 minuten voor het verlichten van symptomen van een Depressieve Stoornis (Kishimoto et al., 2016). De symptomen verminderden binnen 40 tot 60 minuten en ook de suïcidaliteit was de eerste 24 uur snel afgenomen. Die verlaagde suïcidaliteit bleek, opvallend genoeg, een specifiek effect van ketamine, aangezien dit effect tevens werd gevonden bij patiënten die geen antidepressieve effecten van de drug ondervonden (Ryan et al., 2014). Aangezien weinig hedendaagse behandelingen op een dergelijke korte termijn een klinisch effect behalen, zit de kracht van ketamine juist in het snelle positieve effect op depressieve klachten en suïcidaliteit. Aan de andere kant duurt de afname van depressieve symptomen slechts tussen de vijf en acht dagen, wat door herhaalde injecties wel verlengd kan worden tot maanden (Murrough et al., 2013). Deze techniek is ietwat controversieel aangezien het nog onbekend is wat de effecten van herhaalde blootstelling aan subanesthetische doses van ketamine zijn. Sommige patiënten die deze subanesthetische doses ketamine kregen toegediend rapporteerden milde bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid, evenals dissociatieve effecten en milde psychotomimetische ervaringen. Deze bijwerkingen waren echter van voorbijgaande aard en duurden zelden langer dan het farmacologisch effect van de drug (ongeveer 4 uur) (Coyle & Laws, 2015).
De glutamaattheorie inzake depressie
Ketamine is een stof die chemische interacties aangaat met vele neurotransmitters in de hersenen, waaronder de monoamines (Frohlich & Van Horn, 2015). Veel onderzoek wijt de antidepressieve werking van ketamine echter aan zijn activerende effect op het glutamaatsysteem. Glutamaat is een exciterende neurotransmitter die in ongeveer 50% van de synapsen van de hersenen van zoogdieren wordt aangetroffen (alle monoaminen samen worden slechts in 15-20% ervan aangetroffen) (Zarate & Niciu, 2015). Omdat dit het primaire systeem voor het afvuren van neuronen en hun onderlinge communicatie is, zou het voor de invloed op snelle stemmingswisselingen wel eens relevanter kunnen zijn dan monoaminesystemen.
Het is een ingewikkeld mechanisme, maar ketamine reguleert glutamaat door het blokkeren, en daardoor onderdrukken, van N-methyl-D-aspartaat-receptoren (NMDAr) op de interneuronen. Wanneer deze interneuronen actief zijn belemmeren zij glutamaatneuronen in gebieden die een rol spelen bij stemming; worden zij echter geblokkeerd door ketamine, dan zorgt de ontremming van deze neuronen voor een toename van glutamaterge synaptische activiteit in stemminggerelateerde hersengebieden. Door de toename van glutamaat ontstaat uiteindelijk een sneeuwbaleffect dat leidt tot neuroplasticiteit ofwel neuronale regeneratie – de neuronen in deze hersengebieden ondergaan morfologische veranderingen (Kavalali & Monteggia, 2012). Volgens deze hypothese zorgt de drug eerst voor chemische veranderingen welke leiden tot niet-chemische, morfologische veranderingen. Deze fysieke veranderingen in de hersenen zouden kunnen verklaren waarom de antidepressieve werking van de drug voortduurt nadat hij farmacologisch gezien is uitgewerkt. Hoewel er verondersteld wordt dat de NMDAr deze positieve effecten mediëren, blijkt uit recent vergelijkend onderzoek dat selectieve NMDAr-antagonisten lang niet zo effectief zijn in het behandelen van depressie als ketamine (Kishimoto et al., 2016; Sanacora & Schatzburg, 2015; Zanos et al., 2016). Dit wijst op een mogelijk alternatief werkingsmechanisme.
Concurrerende mechanismen
Enige terughoudendheid in het enthousiasme over ketamine als wondermiddel is geboden, vanwege een aantal bezwaren met betrekking tot de veiligheid. Eén van deze bezwaren heeft betrekking op de mogelijke psychedelische werking van de drug en het gevaar dat dit kan vormen voor mensen met een familiaire kwetsbaarheid voor psychotische aandoeningen. Veel farmacologen, artsen en chemici zijn om deze reden op zoek gegaan naar manieren om de antidepressieve werking te scheiden van de psychedelische beleving, bijvoorbeeld door de doses op subanesthetisch niveau af te stellen of metabolieten en stereoisomeren van ketamine te onderzoeken. Andere, meer psychotherapeutisch georiënteerde onderzoekers beweren dat de psychedelische en dissociatieve effecten van de drug, in combinatie met therapie, een essentieel onderdeel vormen van een succesvolle ketaminebehandeling van depressie. Het wegnemen van deze bewustzijnsveranderende kwaliteiten van de drug is volgens hen vergelijkbaar met het beoefenen van homeopathie (Wolfson, 2014).
Terrence Early (2014), één van deze psychiaters, oppert dat ketamine werkt via een mechanisme genaamd “action-facilitated emotional learning”. Volgens Early kunnen patiënten, dankzij de dissociatie van het lichaam die ketamine veroorzaakt, negatief beladen emotionele herinneringen of trauma’s oproepen zonder de angst die normaal gesproken met deze herinneringen gepaard gaat. De angstrespons tijdens het oproepen van trauma’s in de therapie wordt door ketamine afgezwakt, waardoor deze herinneringen na verloop van tijd hanteerbaarder worden. Het minimaliseren van de psychedelische effecten van psychedelica aan de ene kant en het omarmen ervan vanwege hun therapeutisch potentieel aan de andere kant, is een complexe discussie die in alle wetenschappelijke literatuur over psychedelica te vinden is en waarbij politieke verhalen over de oorlog tegen drugs en de vrijheid van denken een rol spelen.
Het uitbreiden van de inzetbaarheid
Vooruitkijkend naar een bredere inzetbaarheid van ketamine buiten de ziekenhuisomgeving, stuiten sommige wetenschappers op een tweede veiligheidsprobleem, namelijk verslavingsrisico (Sanacora & Schatzburg, 2015; Zhang et al., 2016), te meer aangezien bijna een derde van de mensen met een depressie tevens voldoet aan de criteria voor een middelenverslaving (Davis et al., 2008). Doordat, tot op heden, comorbide middelenverslavingen altijd uitgesloten zijn van experimentele proeven met ketamine, is er zeer weinig data beschikbaar over het verslavingsrisico van ketamine bij deze aanzienlijke doelgroep depressieve patiënten. Ketamineverslaving is goed gedocumenteerd, maar alleen bij doses boven de 1mg/kg (Newport et al., 2015). De huidige tests voor behandeling van depressie gebruiken gewoonlijk doses van 0,5 mg/kg en nooit meer dan 1,0 mg/kg. De geneeskunde heeft echter in het verleden beschamend vaak verslavingen in de hand gewerkt door het gebruik van voorgeschreven medicatie als laudanum, heroïne en cocaïne, en de huidige epidemie van verslaving aan voorgeschreven opiaten is alom aanwezig. Omdat de halfwaardetijd van ketamine kort is, zijn voor een klachtenremissie van langer dan een week herhaalde doses nodig, waardoor de kans op tolerantie en verslaving verhoogd is. Er is op dit moment een gebrek aan langetermijnonderzoek naar de schadelijke effecten van herhaald gebruik van ketamine.
Momenteel is ketamine door de FDA goedgekeurd voor intraveneuze (IV) en intramusculaire (IM) toediening in hoge doses voor anesthesiologische doeleinden. Dit dient plaats te vinden in een ziekenhuis onder toezicht van een anesthesioloog. Binnen dit dure, ingrijpende en erg gemedicaliseerde behandelmodel is er weinig aandacht voor set en setting, welke juist zeer belangrijk zijn bij het waarborgen van betekenisvolle psychedelische ervaringen. Het is aangetoond dat patiënten die ketamine toegediend kregen in ruimtes voor elektroshocktherapie slechtere resultaten hadden dan patiënten die de medicatie kregen in een comfortabele en ontspannen setting (Ryan et al., 2014).
Er zijn alternatieve wijzen ontwikkeld voor het toedienen van ketamine, waaronder intranasaal, subcutaan, oraal en sublinguaal, die momenteel onderzocht worden (Lara et al., 2013; Mathews et al., 2012; Opler et al., 2016). De biologische beschikbaarheid van ketamine is bij orale, subcutane en intranasale toediening echter minder dan 50%, tegenover 93% bij de invasievere toedieningsroutes (Clements et al., 1982). De antidepressieve werking is bij deze alternatieve wijzen ook minder sterk dan bij IV- of IM-toediening (Ryan et al., 2014). Er is bewijs voor de antidepressieve werkzaamheid van subanesthetische doses, waarvoor de aanwezigheid van een anesthesioloog niet vereist is en welke kunnen worden toegediend in een comfortabelere setting (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006). Wanneer de medicatie “off-label” wordt voorgeschreven en toegediend, spelen geïnformeerde toestemming en integratie binnen een therapeutische behandeling een belangrijke rol in het optimaliseren van de set en setting en dus van de resultaten.
Aan de horizon
In mei 2016 publiceerde Nature een interessant nieuw artikel waarin de onderzoekers stellen dat zij de cruciale metaboliet van ketamine, die verantwoordelijk is voor de langdurige antidepressieve effecten, hebben gevonden. De betreffende verbinding is getest aan de hand van diermodellen en bleek niet-verslavend en niet-psychotomimetisch (Zanos et al., 2016). Over het algemeen wordt ketamine toegediend als een racemisch mengsel van S-ketamine en R-ketamine (zowel links- als rechtsdraaiende moleculen in ongeveer gelijke verhoudingen). Het lichaam zet deze enantiomeren beide om in een aantal metabolieten. S-ketamine en zijn metabolieten hebben drie tot vier keer zoveel affiniteit met NMDAr dan R-vormen, waardoor wetenschappers denken dat S-ketamine mogelijk in lagere doses een even krachtig effect kan hebben. Zanos en collega’s vonden echter dat (2R, 6R)-hydroxynorketamine (R-HNK) – een metaboliet van ketamine met twee rechtsdraaiende chirale centra – essentieel was voor de krachtige antidepressieve effecten.
Tegen de verwachtingen in bleek R-HNK niet te binden aan NMDAr, noch deze te inhiberen, waardoor de NMDAr-hypothese inzake ketamine in het geding komt. Hoewel de doelmolecule van R-HNK nog onbekend is, is aangetoond dat R-HNK een toename veroorzaakt van α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionisch zuur-receptor (AMPAr)-gemedieerde postsynaptische potentialen in de hippocampus, zelfs nadat de drug farmacologisch is uitgewerkt. Men veronderstelt dat de opregulatie van deze exciterende glutamaterge AMPAr de langerdurende antidepressieve effecten van ketamine veroorzaakt. Dit nieuwe NMDAr-onafhankelijke, niet-verslavende en niet-psychotomimetische antidepressieve mechanisme is een veelbelovende bevinding (Zanos et al., 2016), maar het onderzoek dient nog gerepliceerd te worden en uitgebreid naar mensproeven voordat er definitieve conclusies getrokken kunnen worden over de effectiviteit in het behandelen van depressieve stoornissen.
Ketamine is een vooraanstaand en snelwerkend medicijn gebleken met een uniek actiemechanisme dat het onderscheidt van de huidige psychiatrische hulpmiddelen voor depressie. Het zou wel eens het begin kunnen betekenen van een nieuwe generatie snelwerkende antidepressiva. Enige terughoudendheid over de antidepressieve voordelen van ketamine is echter geboden, vanwege vragen over de gebruiksveiligheid, waaronder nadelige psychotomimetische effecten, verslavingsrisico en dure en invasieve toedieningswijzen. Voordat de FDA ketamine goedkeurt voor gebruik bij depressieve stoornissen in bredere klinische contexten, moet er onderzoek komen naar de ongewenste effecten van langdurige blootstelling en dienen de optimale dosering, de toedieningswijze en de frequentie van toediening gestandaardiseerd te worden. Maar zelfs in de beginfase van het onderzoek en met deze veiligheidsbezwaren in gedachten, biedt de snelle verlichtende werking van ketamine op depressieve en suïcidale symptomen artsen een ethisch gerechtvaardigde mogelijkheid om zeer ernstige gevallen, die op de eerste hulp binnenkomen, te behandelen. Op zijn allerminst geeft het doctoren de tijd om alternatieve therapieën te implementeren en de werking van langzamer werkende eerstelijnsbehandelingen af te wachten.
Referenties
Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Society of Biological Psychiatry. 47. 351-354. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00230-9
Clements, J., Nimmo, W., & Grant, I. (1982). Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71(5). 539-542. doi: 10.1002/jps.2600710516
Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3). 152-163. doi: 10.1002/hup.2475
Davis, L., Uezato, A., Newell, J. m., & Frazier, E. (2008). Major depression and comorbid substance use disorders. Current Opinions in Psychiatry. 21(1). 14-18. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408
Early, T. S. (2014). Making ketamine work in the long run. International Journal of Transpersonal Studies 33(2). 141-150.
Fergusson D., Doucette, S., Glass, K. C., Shapiro, S., Healy, D., Hebert, P., & Hutton, B. (2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 330. 396. doi: 10.1136/bmj330.7488.396
Frohlich, J. & Van Horn, J. D. (2014). Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 28(4). 287-302. doi: 10.1177/0269881113512909jp.sagepub.com
Healy, D. (2003). Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychotherapy and Psychosomatics. 72(2). 71-79. doi: 10.1159/000068691
Hirschfeld, R. M. (2000) History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (suppl 6). 4-6
Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2012). Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Journal of American Psychiatry, 169(11). 1150-1156. doi: 10.3389/fphar.2013.00161
Kessler, R, C., Berglund, P., Demier, O., Jing, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbiditysurvey replication. Archives of General Psychiatry, 62(6). 593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593.
Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychological Medicine, 46. 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064
Lara, D. R., Biosol, L. W., & Munari, L. R. (2013). Antidepressant, mood stabilizing and precognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. The International Journey of Neuropsychopharmacology. 16(9). 2111-2117. doi: 10.1017/S1461145713000485
Marshall, D. R. (1999). Schedules of controlled substances: Placement of ketamine into schedule III. Federal Register. 64 (133). 37673-37675. docid: fr13jy99-7
Mathews, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., Jarun, N., Ostermeyer, B., & Murrough, J. W. (2012). Ketamine for treatment resistant unipolar depression. CNS Drugs. 26(3). 189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000
Muetzelfeldt, L., Kamboj, S. K., Rees, H., Taylor, J., Morgan, C. J.,& Curran, H. V. (2008). Journey through the K-hole: Phenomenological aspects of ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 95(3). 219-229. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.01.024
Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides. M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biological Psychiatry, 74(4). 250-256. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.022
Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., The APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms of depression. The American Journal of Psychiatry. 172(10). 950 -966. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465
Opler, L.A., Opler, M. G. A., & Arnsten, A. F. T. (2016). Ameliorating treatment-refractory depression with intranasal ketamine: potential NMDA receptor actions in the pain circuitry representing mental anguish. CNS Spectrums. 21(1). 12-22. doi: 10.1017/S1092852914000686
Ryan, W. C., Marta, C, J. & Koek, R. J. (2014). Ketamine and depression: A review. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 40-74.
Sanacora, G., & Schatzberg, A. F. (2015) Ketamine: Promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology, 40. 259-267. doi:10.1038/npp.2014.261.
Wolfson, P. E. (2014). Ketamine-Its history, uses, pharmacology, therapeutic practice, and exploration of its potential as a novel treatment for depression. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 33-39.
Young, M., Kolp, E. & Friedman, H. (2011). Ketamine. In M.A. Kleiman & J. E. Hawdon (Eds.), Encyclopedia of drug policy (2). 451. doi:10.4135/9781412976961.n194
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate Jr. C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533(7604). 481-486. doi: 10.1038/nature17998.
Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 63(8). 856-864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856
Zarate, C. A. & Niciu, M. (2015). Ketamine for depression: Evidence, challenges and promise. World Psychiatry, 14(3). 348-350. doi:10.1002/wps.20269.
Zhang, M. W., Harris, K. M., & Ho, R. C. (2016). Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns, and legal implications. BMC Medical Ethics. 17(4). 1-8. doi: 10.1186/s12910-016-0087-3
Treatment-resistant depression (TRD) is a disabling disorder that can interfere with a patient’s capacity to understand and participate in medical care and thus negatively impact individual morbidity and mortality. Hospitalised patients with TRD may require rapid alleviation of severe symptomatology, particularly when suicidal or if unable to participate in care decisions. Ketamine is well known for its anaesthetic effects and its use as a ‘street’ drug; however, its action as an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist makes ketamine a potential therapy for TRD. The majority of studies investigating ketamine for TRD have used intravenous drug delivery, demonstrating benefit for rapid alleviation and sustained response of depression symptoms. Oral ketamine for urgent alleviation of TRD symptoms is less reported. We describe rapid alleviation of severe TRD with oral ketamine in a severely ill postoperative hospitalised patient, and review the current literature on ‘off-label’ use of ketamine for treatment of refractory depression.
Swiatek, K. M., Jordan, K., & Coffman, J. (2016). New use for an old drug: oral ketamine for treatment-resistant depression. BMJ Case Reports, 2016, bcr2016216088. 10.1136/bcr-2016-216088
Ketamine has been used for over half a century as an anaesthetic, but interest has been steadily growing in its ability to rapidly decrease depressive symptoms. This interest has culminated in many studies attempting to elucidate its antidepressant mechanism, and in turn, these studies have contributed to our understanding of depressive disorders. Ketamine was first synthesised in 1962 as a dissociative anaesthetic, inducing a state of conscious sedation in which patients are awake, but cognitively dissociated from their pain (Young et al., 2011). In 1970, the Food and Drug Administration (FDA) approved ketamine as an anaesthetic, but throughout the 1970s ‘special K’, as it was known on the street, was gaining popularity as a recreational drug. The drug became notorious for its ability in high doses to lead users down a ‘K-hole’ – or a state of complete bodily dissociation (Muetzelfeldt et al., 2008). In 1999, the FDA scheduled the drug in the United Stated (US), banning non-medical use. While ketamine’s use and abuse was being argued over by policy makers, a team of scientists began to investigate ketamine as an antidepressant (Berman et al., 2000). Following this first human trial of ketamine as an antidepressant, the drug quickly garnered interest in the field of mental health, where since the publication of the fourth edition of the “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV) in 1994, depression was considered as a unitary concept and psychiatric disorder.
Depression and the pharmacological response
Major depressive disorder (MDD) is the most prevalent mental disorder, affecting roughly 16% of the world’s population at some point in their lives (Kessler et al., 2005). The dominant pharmacological hypothesis came about by trying to understand why certain monoaminergic-targeted medications seemed to alleviate depressive symptoms over time. The monoamine hypothesis of depression describes the disorder as the dysregulation of a group of monoaminergic neurotransmitters in the brain, specifically, the transport of dopamine, adrenaline, noradrenaline and serotonin into and out of synapses (Hirschfeld, 2000). First-line treatment of depression involves selective norepinephrine or serotonin reuptake inhibitors (SNRI/SSRI). These drugs inhibit the transport of key neurotransmitters out of the synapse between neurons. Unfortunately, less than half of those who suffer from MDD respond to monoamine-targeted medication, and for those who do, it takes at least two weeks and often longer for any symptom relief to become clinically noticeable (Kishimoto et al., 2016). Some studies have also linked SSRI treatment to an increased risk of suicide attempts and completed suicides (Fergusson et al., 2005; Healy, 2003). There is clearly a need for a more rapid and efficacious treatment of this debilitating disorder.
Ketamine as an antidepressant
Ketamine is rare in that it is a psychoactive substance that is classified in the U.S. in Schedule III under the Controlled Substances Act (Marshall, 1999) and available to be prescribed by physicians, making research accessible; however, the drug’s status as a non-patentable substance has proven to be a hurdle to funding research. Nevertheless, research into ketamine as an antidepressant has been ongoing since 2000 (Berman et al., 2000) and resulted in over 1500 studies. Studies have found that single intravenous infusions of ketamine at doses ranging from 0.1-0.5 mg/kg over 40 minutes show robust efficacy in short-term relief of MDD symptoms (Kishimoto et al., 2016). Symptoms decrease within 40-60 minutes and during the first 24 hours suicidality is also rapidly decreased. Interestingly, reduced suicidality was found to be a specific effect of ketamine, as it was also found in patients who did not respond to the antidepressant effects of the drug (Ryan et al., 2014). The promise for ketamine lies in its rapid-acting antidepressant and antisuicidal effects, as few current treatments achieve clinical significance in such a short time frame. Remission of depressive symptoms, on the other hand, only lasts between five and eight days, but can be extended to months through administration of repeated infusions (Murrough et al., 2013). This technique is somewhat controversial as the effects of repeated exposure to sub-anaesthetic doses of ketamine are yet to be known. Some patients who receive these sub-anaesthetic doses of ketamine report mild side-effects including headaches, dizziness and nausea, as well as dissociative effects and mild psychotomimetic experiences; however, these effects are transient and rarely outlast the time in which the drug is pharmacologically active (about 4 hours) (Coyle & Laws, 2015).
The glutamate theory of depression
Ketamine is a chemically promiscuous substance that interacts with many neurotransmitters in the brain, including the monoamines (Frohlich & Van Horn, 2015). Much of the research, however, has attributed ketamine’s antidepressant effects to its activation of the glutamate system. Glutamate is an excitatory neurotransmitter found in about 50% of synapses in the mammalian brain (all the monoamines together are found in only 15-20%) (Zarate & Niciu, 2015). It is the primary system by which neurons fire and communicate with one another and, as such, may be more pertinent to rapid changing of mood than monoaminergic systems.
The mechanism is complicated, but ketamine modulates glutamate by blocking, and thereby inhibiting, N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAr) on interneurons. When active, these interneurons inhibit glutamatergic neurons in mood relevant brain areas; however, when blocked by ketamine, the disinhibition of these neurons leads to an increase in glutamatergic synaptic transmission in brain areas responsible for mood. Ultimately, the increase in glutamate activates a cascade of effects that results in neuroplasticity or neural regeneration – morphological changes to neurons in these brain areas (Kavalali & Monteggia, 2012). According to this hypothesis, the drug begins by causing chemical changes which result in non-chemical, morphological changes. It is these physical changes in the brain that could explain the persisting antidepressant effects of the drug once its pharmacological activity has ended. While NMDAr are believed to mediate these beneficial effects, recent research comparing ketamine with selective NMDAr antagonists shows that the selective NMDAr antagonists are not nearly as effective as ketamine in treating depression (Kishimoto et al., 2016; Sanacora & Schatzburg, 2015; Zanos et al., 2016). This suggests the possibility of an alternate mechanism of action.
Competing mechanisms
Excitement about ketamine as a wonder drug for depression should be tempered by a number of safety concerns about the medication. Firstly, it can induce psychedelic experiences which could be dangerous for those with a family history of psychotic disorders. Many pharmacologists, physicians and chemists have been searching for ways of achieving anti-depressant effects separate from the psychedelic experiences by adjusting doses to sub-anaesthetic levels, or exploring metabolites and stereoisomers of ketamine. Other more psychotherapeutically oriented researchers claim that the psychedelic and dissociative effects of the drug are part and parcel of its success in treating depression when combined with therapy, and that stripping the drug treatment of these mind-altering effects is akin to practicing homeopathy (Wolfson, 2014).
One such psychiatrist, Terrence Early (2014), suggests that ketamine works via the mechanism of ‘action-facilitated emotional learning.’ According to Early, patients on ketamine dissociate from their bodies, and are thus able to remember negatively charged emotional memories or trauma without the anxiety that would normally accompany these memories. Ketamine attenuates the anxiety response when trauma is revisited in therapy, and this in turn allows these memories to gradually become manageable. The age-old debate between minimising the psychedelic effects of psychedelics and embracing them for their therapeutic potential is a complex one that is present throughout the literature of psychedelic science, and involves political narratives of the war on drugs and freedom of thought.
Broadening the scope of treatment
Looking ahead to the broadened use of ketamine outside of hospital settings, addiction liability is an issue that worries some researchers (Sanacora & Schatzburg, 2015; Zhang et al., 2016), especially considering that nearly one-third of people who suffer from depression also meet criteria for substance use disorders (Davis et al., 2008). To date, trials involving ketamine almost always exclude a comorbid substance abuse disorder and this means we have very little data regarding ketamine’s addiction potential for this significant population of depressed patients. Ketamine addiction is well documented, but only at doses above 1 mg/kg (Newport et al., 2015). Current trials treating depression typically use doses of 0.5 mg/kg and never over 1.0 mg/kg. Nevertheless, the medical field has an embarrassing history of creating addictions through prescription medications like laudanum, heroin and cocaine, and we don’t have to look very far to see the current epidemic of prescription opiate addiction. Because of the drug’s short half-life, in order to achieve remission of longer than one week, repeated doses of ketamine are required, potentially increasing the likelihood of tolerance and addiction to the medication. Currently there is a paucity of research on the adverse effects of long-term repeated ketamine usage.
Ketamine is currently approved by the FDA via intravenous (IV) or intramuscular (IM) routes for large-dose anaesthesiology. This requires the presence of an anaesthesiologist and must take place in a hospital setting. This expensive, invasive and highly medicalised treatment model shows little regard for set and setting, which plays such an important role in ensuring meaningful psychedelic experiences. It has been shown that patients who received ketamine in electroconvulsive therapy rooms have worse outcomes than patients who received the medication in comfortable, relaxed settings (Ryan et al., 2014).
Alternate routes of ketamine administration have been developed and are currently being researched, including intranasal, subcutaneous, oral and sublingual (Lara et al., 2013; Mathews et al., 2012; Opler et al., 2016); however, bioavailability of ketamine is less than 50% for oral, subcutaneous and intranasal routes of administration compared to 93% for the more invasive routes (Clements et al., 1982). The antidepressant response to these alternate routes is also lower than IV or IM administration (Ryan et al., 2014). Sub-anaesthetic doses, not requiring the presence of anaesthesiologists and which can be administered in more comfortable settings, have shown antidepressant efficacy (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006). If off-label prescriptions are being written and administered, informed consent and integration in a therapeutic treatment are important set and setting factors for maximising the effect of the medication.
On the horizon
An exciting new article was published in Nature in May 2016, which claims to have found the key metabolite of ketamine responsible for the sustained antidepressant effects. The compound of interest was tested using animal models and found to be non-addictive and non-psychotomimetic (Zanos et al., 2016). Ketamine as it is generally administered is a racemic mixture of S-ketamine and R-ketamine (both left- and right-handed molecules in more or less equal parts). The body converts both of these enantiomers into a number of metabolites. S-ketamine and its metabolites are known to have three to four times greater affinity for NMDAr than R-forms, leading researchers to believe that S-ketamine could be used in smaller doses to achieve similarly potent effects; however, Zanos and colleagues identified (2R, 6R)-hydroxynorketamine (R-HNK) – a metabolite of ketamine with two right-handed chiral centres – as essential to the potent antidepressant effect.
Unexpectedly, R-HNK does not bind to or inhibit NMDAr, calling into question the NMDAr hypothesis of ketamine. While the target of R-HNK is not yet known, it was shown that R-HNK increases α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAr)-mediated postsynaptic potentials in the hippocampus, even after the drug’s pharmacological activity has ended. It is the upregulation of these excitatory glutamatergic AMPAr that is hypothesised to be responsible for the longer-lasting antidepressant effects of ketamine. This novel NMDAr-independent, non-addictive and non-psychotomimetic antidepressant mechanism is an exciting find (Zanos et al., 2016), but this research needs to be replicated and scaled up to human trials before any firm conclusions can be drawn as to its efficacy in treating depressive disorders.
Ketamine has emerged as a first-in-class rapid-acting antidepressant medication with a unique mechanism of action that differentiates it from the current psychiatric tools for depression. We may be on the brink of next-generation rapid-acting antidepressant medication; however, excitement about ketamine’s antidepressant benefits should be tempered by issues of safety, including adverse psychotomimetic effects, abuse potential, and costly invasive routes of administration. Before the FDA approves ketamine as a medication for MDD in broader clinical contexts, research into adverse effects of prolonged use needs to be done along with the standardisation of optimal dosing, route of administration and frequency of ketamine administration. Even in the early days of research, and with these safety concerns in mind, ketamine’s ability to rapidly decrease depressive and suicidal symptoms allows physicians to ethically treat the most severe cases of depression in emergency room contexts. At the very least, it can give clinicians time to implement alternative therapies and allow for the slower-onset, first-line treatments to reach efficacy.
References
Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Society of Biological Psychiatry. 47. 351-354. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00230-9
Clements, J., Nimmo, W., & Grant, I. (1982). Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71(5). 539-542. doi: 10.1002/jps.2600710516
Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3). 152-163. doi: 10.1002/hup.2475
Davis, L., Uezato, A., Newell, J. m., & Frazier, E. (2008). Major depression and comorbid substance use disorders. Current Opinions in Psychiatry. 21(1). 14-18. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408
Early, T. S. (2014). Making ketamine work in the long run. International Journal of Transpersonal Studies 33(2). 141-150.
Fergusson D., Doucette, S., Glass, K. C., Shapiro, S., Healy, D., Hebert, P., & Hutton, B. (2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 330. 396. doi: 10.1136/bmj330.7488.396
Frohlich, J. & Van Horn, J. D. (2014). Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 28(4). 287-302. doi: 10.1177/0269881113512909jp.sagepub.com
Healy, D. (2003). Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychotherapy and Psychosomatics. 72(2). 71-79. doi: 10.1159/000068691
Hirschfeld, R. M. (2000) History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (suppl 6). 4-6
Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2012). Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Journal of American Psychiatry, 169(11). 1150-1156. doi: 10.3389/fphar.2013.00161
Kessler, R, C., Berglund, P., Demier, O., Jing, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbiditysurvey replication. Archives of General Psychiatry, 62(6). 593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593.
Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychological Medicine, 46. 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064
Lara, D. R., Biosol, L. W., & Munari, L. R. (2013). Antidepressant, mood stabilizing and precognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. The International Journey of Neuropsychopharmacology. 16(9). 2111-2117. doi: 10.1017/S1461145713000485
Marshall, D. R. (1999). Schedules of controlled substances: Placement of ketamine into schedule III. Federal Register. 64 (133). 37673-37675. docid: fr13jy99-7
Mathews, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., Jarun, N., Ostermeyer, B., & Murrough, J. W. (2012). Ketamine for treatment resistant unipolar depression. CNS Drugs. 26(3). 189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000
Muetzelfeldt, L., Kamboj, S. K., Rees, H., Taylor, J., Morgan, C. J.,& Curran, H. V. (2008). Journey through the K-hole: Phenomenological aspects of ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 95(3). 219-229. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.01.024
Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides. M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biological Psychiatry, 74(4). 250-256. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.022
Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., The APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms of depression. The American Journal of Psychiatry. 172(10). 950 -966. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465
Opler, L.A., Opler, M. G. A., & Arnsten, A. F. T. (2016). Ameliorating treatment-refractory depression with intranasal ketamine: potential NMDA receptor actions in the pain circuitry representing mental anguish. CNS Spectrums. 21(1). 12-22. doi: 10.1017/S1092852914000686
Ryan, W. C., Marta, C, J. & Koek, R. J. (2014). Ketamine and depression: A review. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 40-74.
Sanacora, G., & Schatzberg, A. F. (2015) Ketamine: Promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology, 40. 259-267. doi:10.1038/npp.2014.261.
Wolfson, P. E. (2014). Ketamine-Its history, uses, pharmacology, therapeutic practice, and exploration of its potential as a novel treatment for depression. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 33-39.
Young, M., Kolp, E. & Friedman, H. (2011). Ketamine. In M.A. Kleiman & J. E. Hawdon (Eds.), Encyclopedia of drug policy (2). 451. doi:10.4135/9781412976961.n194
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate Jr. C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533(7604). 481-486. doi: 10.1038/nature17998.
Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 63(8). 856-864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856
Zarate, C. A. & Niciu, M. (2015). Ketamine for depression: Evidence, challenges and promise. World Psychiatry, 14(3). 348-350. doi:10.1002/wps.20269.
Zhang, M. W., Harris, K. M., & Ho, R. C. (2016). Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns, and legal implications. BMC Medical Ethics. 17(4). 1-8. doi: 10.1186/s12910-016-0087-3
