OPEN Foundation

Scienitific Discipline

N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo

Abstract

N,N-dimethyltryptamine (DMT) is a component of the ayahuasca brew traditionally used for ritual and therapeutic purposes across several South American countries. Here, we have examined, in vitro and vivo, the potential neurogenic effect of DMT. Our results demonstrate that DMT administration activates the main adult neurogenic niche, the subgranular zone of the dentate gyrus of the hippocampus, promoting newly generated neurons in the granular zone. Moreover, these mice performed better, compared to control non-treated animals, in memory tests, which suggest a functional relevance for the DMT-induced new production of neurons in the hippocampus. Interestingly, the neurogenic effect of DMT appears to involve signaling via sigma-1 receptor (S1R) activation since S1R antagonist blocked the neurogenic effect. Taken together, our results demonstrate that DMT treatment activates the subgranular neurogenic niche regulating the proliferation of neural stem cells, the migration of neuroblasts, and promoting the generation of new neurons in the hippocampus, therefore enhancing adult neurogenesis and improving spatial learning and memory tasks.

Morales-Garcia, J. A., Calleja-Conde, J., Lopez-Moreno, J. A., Alonso-Gil, S., Sanz-SanCristobal, M., Riba, J., & Perez-Castillo, A. (2020). N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo. Translational psychiatry, 10(1), 331. https://doi.org/10.1038/s41398-020-01011-0

Link to full text

Psilocybin-assisted group therapy for demoralized older long-term AIDS survivor men: An open-label safety and feasibility pilot study

Abstract

Background: Psilocybin therapy has shown promise as a rapid-acting treatment for depression, anxiety, and demoralization in patients with serious medical illness (e.g., cancer) when paired with individual psychotherapy. This study assessed the safety and feasibility of psilocybin-assisted group therapy for demoralization in older long-term AIDS survivor (OLTAS) men, a population with a high degree of demoralization and traumatic loss.

Methods: Self-identified gay men OLTAS with moderate-to-severe demoralization (Demoralization Scale-II ≥8) were recruited from the community of a major US city for a single-site open-label study of psilocybin-assisted group therapy comprising 8-10 group therapy visits and one psilocybin administration visit (0·3-0·36 mg/kg po). Primary outcomes were rate and severity of adverse events, and participant recruitment and retention. The primary clinical outcome was change in mean demoralization from baseline to end-of-treatment and to 3-month follow-up assessed with a two-way repeated measures ANOVA. Trial registration: Clinicaltrials.gov (NCT02950467).

Findings: From 17 July 2017 to 16 January 2019, 18 participants (mean age 59·2 years (SD 4·4)) were enrolled, administered group therapy and psilocybin, and included in intent-to-treat analyses. We detected zero serious adverse reactions and two unexpected adverse reactions to psilocybin; seven participants experienced self-limited, severe expected adverse reactions. We detected a clinically meaningful change in demoralization from baseline to 3-month follow-up (mean difference -5·78 [SD 6·01], ηp 2 = 0·47, 90% CI 0·21-0·60).

Interpretation: We demonstrated the feasibility, relative safety, and potential efficacy of psilocybin-assisted group therapy for demoralization in OLTAS. Groups may be an effective and efficient means of delivering psychotherapy pre- and post-psilocybin to patients with complex medical and psychiatric needs.

Anderson, B. T., Danforth, A., Daroff, P. R., Stauffer, C., Ekman, E., Agin-Liebes, G., Trope, A., Boden, M. T., Dilley, P. J., Mitchell, J., & Woolley, J. (2020). Psilocybin-assisted group therapy for demoralized older long-term AIDS survivor men: An open-label safety and feasibility pilot study. EClinicalMedicine, 27, 100538. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100538

Link to full text

Een van de weinige Nederlandse psychiaters die werkt met psychedelica

Psychiater Tijmen Bostoen werkt als trauma-expert in Centrum ‘45, waar binnenkort een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (of RCT) van start gaat met MDMA in de behandeling van PTSS. Daarnaast behandelt Bostoen sinds dit jaar patiënten die zowel een psychotrauma als een depressie hebben met ketamine, aan het LUMC. Daarmee is hij één van de weinige psychiaters in Nederland die zich bezig houden met psychedelica. We spraken hem over zijn ervaringen.

Waar is je interesse in psychedelica begonnen?

Dat begon voor mij op ICPR 2016. Tijdens het congres werd me duidelijk dat psychedelica-onderzoek interessant is en dat ik er meer van wilde weten. Het onderwerp intrigeerde me heel erg omdat de onderzoeksresultaten zo veelbelovend zijn. Wat me tijdens het congres opviel, was dat er echt goed opgezet onderzoek is gedaan met RCTs. Dat maakte voor mij duidelijk dat ik het onderwerp serieus moest nemen.
Ik had al wel eens iets gehoord over behandelingen met psychedelica, met name omdat Bastiaans daar in de jaren ’70 mee bezig is geweest. Soms had hij opvallende resultaten met LSD-behandelingen bij de ernstigst getraumatiseerde concentratiekamp-overlevers. [Bastiaans was hoogleraar psychiatrie en net als Tijmen verbonden aan Centrum ‘45 in Oegstgeest, red.]
Maar als je er dan induikt, dan blijkt dat er best al veel onderzoek gedaan is in de vorige eeuw en dat er veel al is uitgezocht. Met hele interessante resultaten. Niet echt volgens de wetenschappelijke standaarden van nu, maar toch. Dat was echt een eye-opener voor me.

Vier jaar later ben je één van de weinige psychiaters in Nederland die met deze middelen werken. Dat is best snel gegaan.

Ja, inderdaad. Toen Rick Doblin (de directeur van MAPS) in Nederland was voor ICPR’16, werd ik uitgenodigd voor een etentje. De directeur van Stichting OPEN en mijn collega Eric Vermetten waren daar ook bij aanwezig. Tijdens dat etentje is onze interesse gewekt om zelf een studie op te zetten naar MDMA, met ondersteuning van MAPS.
Toen een paar maanden later bleek dat de MDMA-assisted psychotherapy for PTSD studie in Amerika zó voorspoedig ging dat MAPS eerder dan gepland in Europa onderzoek wilde gaan doen, wisten Eric en ik meteen dat we daarbij wilden aanhaken.
Binnenkort gaat de pilot van start bij ons in Centrum ‘45. Dit is een opmaat naar de fase 3 klinische studie waarmee MAPS MDMA wil registreren als medicijn voor PTSS. Met die registratiestudie hopen we over een jaar te starten. De voorbereidingen zijn volop aan de gang.

Daarnaast werk je sinds begin dit jaar ook met ketamine, aan het LUMC. In welke context doe je dat?

Ik behandel patiënten die zowel een psychotrauma als een depressie hebben. We behandelen die patiënten volgens een depressieprotocol met ketamine. Dat zijn zes ketaminesessies in twee weken. Dat is een heel intense behandeling.
Het is voor ons ook een beetje pionieren, omdat we nog niet zo goed weten hoe ketamine nou bij PTSS werkt. We willen toewerken naar een gespecificeerde PTSS-behandeling met ketamine. Deze pilot is vooral bedoeld om ervaring op te doen met ketaminebehandelingen en om te kijken of dit depressieprotocol ook aanslaat bij patiënten die naast depressieve klachten ook last hebben van een psychotrauma / PTSS.
Het is heel mooi dat we hierin kunnen samenwerken met het LUMC en ervaring op kunnen doen met deze behandeling.

Hoe kan het dat je PTSS-patiënten al mag behandelen met ketamine, terwijl er nog geen klinisch onderzoek naar is gedaan?

Het is een off-label behandeling. Ketamine is een geregistreerd geneesmiddel, dat eerder al uitgebreid onderzocht werd en inmiddels al vele tientallen jaren gebruikt wordt door anesthesisten: we weten wat het doet en wat de bijwerkingen zijn. De laatste jaren wordt gekeken wat de effecten bij psychiatrische aandoeningen zijn en dan vooral bij depressie. Als je een medicijn off-label gebruikt dan komen er wel extra criteria bij. Je moet bijvoorbeeld heel goed overleggen met de patiënt en goed duidelijk maken dat je iets voorschrijft voor een aandoening waarvoor dat middel niet bedoeld is. Je moet uiterst zorgvuldig te werk gaan. Maar dan mag het wel, binnen de geneeskunde.

Hoe reageren patiënten, slaat de behandeling aan?

Ik vind het in ieder geval opvallend hoe goed en snel ketamine werkt op de depressieve symptomen. Of het ook specifiek effect heeft op alle PTSS-symptomen, dat moet ik nog zien. Ik kan me er wel iets bij voorstellen dat ketamine de gangbare traumabehandelingen beter werkzaam maakt. Maar ik weet het nog niet zeker, daar is het te vroeg voor. Ik wil er meer van zien en er op een gegeven moment ook klinisch onderzoek naar gaan doen.

Wat voor dosis geef je patiënten en krijgen ze daar een psychedelische ervaring van?

We gebruiken 0,5 mg s-ketamine per kilogram lichaamsgewicht. Of het echt geestverruimend is zoals je bij de klassieke psychedelica of MDMA ziet dat weet ik niet, maar het geeft zeker veranderde bewustzijnseffecten. Je ziet echt wel dat mensen heel fors onder invloed zijn en moeite hebben de intense ervaring onder woorden te brengen. Maar vaak kost het deze getraumatiseerde mensen moeite zich over te geven aan de ervaring.

Zijn die psychedelische effecten onderdeel van het werkingsmechanisme, of eerder een bijwerking?

Sommige onderzoekers zien het inderdaad eerder als een bijwerking. Zoals ketamine nu vooral wordt toegepast, is als een biologische behandeling. Dus: je geeft een geneesmiddel dat processen in het brein op gang brengt, wat maakt dat er minder klachten zijn. Maar wat ik vaak zie: als de ketamine aan het uitwerken is, gaan mensen toch reflecteren op de ketamine-ervaring zelf, en vaak hebben zij daarin elementen van hun traumageschiedenis beleefd. En mijn indruk is dat dat wel belangrijk is, in ieder geval bij PTSS.

MDMA behaalt indrukwekkende resultaten in de MAPS-studies – er is zelfs een breakthrough therapy status aan gegeven door de FDA. Wat maakt ketamine dan nog interessant voor jou als behandelaar en onderzoeker?

Ketamine wordt vooral bij depressie ingezet en zorgt ook bij heel hardnekkige vormen van depressie voor opvallende resultaten. Dat is echt heel bijzonder. MDMA is eigenlijk nog niet bij depressie ingezet maar vooral bij PTSS. Dus dat is een beetje appels met peren vergelijken in die zin.
Ik wil heel graag weten of de ketamine-behandeling langduriger werkt voor depressie als je de setting verandert en meer gaat werken vanuit het kader waarin MDMA wordt gegeven. Want dat is bij ketamine het geval: het verlicht de symptomen heel goed, maar dat effect is na een aantal weken vaak weer uitwerkt. Misschien dat je dat wel kan veranderen als je veel meer doet aan de set en setting en de psychotherapeutische follow-up. Momenteel is er beperkt onderzoek naar de effecten van ketamine op PTSS. Daar ben ik heel benieuwd naar: heeft ketamine vergelijkbare resultaten bij PTSS zoals we bij depressie zien? En wat voegt een specifieke set en setting toe? Als we wat beter zicht hebben op wat bij PTSS zou kunnen werken, dan willen we dat verder onderzoeken in een goed onderzoeksontwerp.

Waarin verschillen de kaders waarin met MDMA en ketamine wordt gewerkt het meest?

De MDMA wordt op een hele andere manier gegeven: in drie sessies van acht uur met twee therapeuten. De ruimte zelf wordt mooi aangekleed, zodat mensen niet het gevoel hebben dat ze in een ziekenhuis liggen. Er wordt veel psychotherapie gegeven voor en na elke sessie. Dat is echt een totaal andere manier van werken dan wat nu met ketamine gebeurt.
Ik denk dat het best zou kunnen dat ketamine net als andere psychedelica werkt en dat de ervaring zelf heilzaam kan zijn. Dat dit nog niet zo uit de verf is gekomen, ligt misschien toch aan de dosering die gebruikt wordt en aan de setting. Nu krijgen patiënten de ketamine echt in een ziekenhuissetting: ze liggen aan een infuus in een ziekenhuiskamer. Als je het vergelijkt met de MDMA-behandelingen voor PTSS, dan is er erg weinig tijd voor voorbereiding op en integratie van de andere bewustzijnsstaat. Ik denk dat als je ketamine op dezelfde manier zou inzetten als psilocybine of MDMA, dat het best zou kunnen dat je ongeveer dezelfde veelbelovende effecten ziet: een grote en blijvende afname in symptomen. Maar dat moet nog blijken.

Waarin verschilt het effect van ketamine met dat van MDMA, zoals je dat in patiënten waarneemt?

Met ketamine zijn mensen veel minder in staat om hun gedachten te ordenen en in gesprek te gaan. Dat maakt ketamine echt anders dan MDMA. De effecten treden ook veel sneller op en werken veel sneller weer uit. Bij MDMA zie je het effect langzaam opkomen en patiënten zijn juist heel goed in staat om hun gevoelens te beleven, te duiden en erover te vertellen – vaak beter dan in de normale bewustzijnsstaat. Bij MDMA gebeurt dat al tijdens de sessie zelf.

Ben je ooit bang geweest dat de stap naar psychedelisch onderzoek negatieve consequenties zou hebben voor je carrière?

Dat valt wel mee. De meeste collega’s en peers zijn echt geïnteresseerd. Mensen stellen soms wel gezond kritische vragen en dat is logisch. Maar ik heb niet het idee dat het een soort taboe is of dat het meteen van tafel geveegd wordt ofzo.
Toen ik zag dat er echt methodologisch goede studies zijn gedaan, heeft dat mij over de streep getrokken. Maar ik blijf ook kritisch. Ik ben redelijk onder de indruk van de psychedelica. Maar een wetenschappelijke houding, goed meten van de effecten en mogelijkheden goed in kaart brengen is voor mij de enige manier om goed met dit onderwerp om te gaan.

Welke uitdagingen kom je tegen als psychedelica-onderzoeker?

Het is heel lastig om aan te geven wat psychedelica nou precies doen. Dat onderzoek is ingewikkeld. We weten wel veel, maar wat nou precies de werkende elementen zijn… dat is nog steeds lastig te zeggen. Psychedelica doen veel op het niveau van neurotransmitters en hormonen en met fMRI kan je processen in het brein in kaart brengen die door psychedelica beïnvloed worden. Maar psychedelica geven ook hele krachtige subjectieve effecten. En het lijkt soms wel of dat twee parallelle werelden zijn. Want dat van die subjectieve effecten, dat zou meer passen binnen een psychotherapeutisch kader: je werkrelatie verdiept, er is meer ruimte voor reflectie en voor catharsis. Dat is heel psychotherapeutisch beschreven. Maar tegelijkertijd hebben psychedelica ook echt een heel krachtige biologische werking… en dan zit je weer in dat straatje van hoe we met medicijnen omgaan. Je licht iemand voor, je geeft een bepaalde dosis van een middel en vervolgens laat je dat middel als het ware zelf z’n werk doen.

Zoals dus nu bij ketamine gebeurt.

In het geval van ketamine zie je die parallelle werelden heel duidelijk. Het wordt heel biologisch benaderd door een aantal mensen. Er zijn ook mensen die zeggen dat je het juist psychotherapeutisch moet kaderen. Vervolgens moet je het ook hebben over wat nou de werkzame elementen zijn: of je bijvoorbeeld optimaal moet doseren op basis van een bepaalde bloedspiegel die bepaalde neurotransmitters in gang zet. Of dat je juist een subjectieve psychologische staat beoogt waarin je kan werken. Wie weet zijn die twee werelden ook wel nauw met elkaar verbonden… dat zijn echt dingen die uitgezocht moeten worden.
Dan heb je ook nog verschillende aandoeningen. We hadden het net al over PTSS en depressie. Daar is zeker overlap, maar het zijn wel echt andere stoornissen. En er zijn ook ideeën over de toepasbaarheid van psychedelica bij andere aandoeningen. Denk aan OCD, verslaving, persoonlijkheidsstoornissen… Er is zich echt een heel nieuw onderzoeksveld aan het openen. Heel interessant. Ik ben echt heel benieuwd waar we over tien jaar staan.

Om aan het MAPS MDMA-onderzoek mee te mogen werken, moest je eerst een speciale training ondergaan. Welke extra vaardigheden heb je daar geleerd?

Er werd sterk gehamerd op een hele open therapeutische houding, waarin je vooral het proces ondersteunt waar iemand zelf, onder invloed van MDMA, inkomt. Je doet zeker interventies, maar die zijn allemaal in dienst van het proces waar de patiënt in komt. Je werkt samen met de patiënt met wat er dan ook maar naar boven komt tijdens de sessie. In de gangbare traumatherapie ben je juist heel vaak erg sturend, in de zin van dat echt over de trauma’s zelf moet gaan en over de gevoelens die daar omheen hangen. Dat is echt een heel andere houding.
Pas je die open therapeutische houding ook toe als je patiënten met ketamine behandelt?
Ketaminebehandelingen zijn veel korter dan MDMA-sessies, waardoor ik dan toch geneigd ben om iets meer te sturen. En van wat ik tot nu toe bij ketamine zie, hebben mensen meer hulp nodig om te begrijpen wat er op dat moment gebeurt. Bij MDMA hebben mensen vaak een heel goed overzicht, maar bij ketamine zijn mensen meer los van wat ze normaal kennen. De ketamine-ervaring is meer vervreemdend, in die zin. Mensen hebben dan toch iets meer structuur van buiten nodig om daar mee om te gaan.

Als onderdeel van de MAPS-training tot MDMA-therapeut, onderging je zelf ook een MDMA-sessie – in een zelfde soort setting als je toekomstige patiënten.

Ja. Ik denk dat het echt van meerwaarde is dat als je met psychedelica werkt, je zelf ook weet wat die middelen met je doen. Want die veranderde bewustzijnsstaat is zo enorm uitgesproken, dat het wel heel moeilijk voor te stellen is hoe dat voor iemand is, als je het niet zelf hebt meegemaakt. Als iemand wil begeleiden in zo’n bewustzijnsstaat helpt het echt dat je een idee hebt wat iemand op dat moment doormaakt.
Voordat ik meedeed aan de MAPS-training had ik er eerlijk gezegd wel m’n twijfels bij. Ik dacht dat ik wel ongeveer zou weten hoe de ervaring met MDMA zou zijn. Maar nu ik het eenmaal zelf heb meegemaakt en de intensiteit en de diepgang van zo’n proces heb ervaren denk ik: dit is echt met niets te vergelijken. En dat is niet alleen mijn ervaring. Ik heb het ook aan anderen gevraagd die in dezelfde context een eigen ervaring opdeden met MDMA en bijna iedereen vindt het zelf ondergaan van een MDMA-sessie een meerwaarde.

Dus je pleit ervoor dat alle behandelaren die met deze middelen (gaan) werken in ieder geval een keer zelf ervaren wat het inhoudt?

ls het in het kader is van een psychedelics-assisted psychotherapy, dan wel. Als je met een patiënt in gesprek wil over zijn ervaringen, en zeker als je dit gesprek voert terwijl de patiënt onder invloed is, dan vind ik zéker dat eigen ervaring met deze middelen er toe doet. Als je psychedelica voorschrijft vanuit een meer biologisch kader (zoals bij ketamine) dan weet ik niet of het echt zoveel meerwaarde heeft.

Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis

Abstract

Background: Ketamine appears to have a therapeutic role in certain mental disorders, most notably depression. However, the comparative performance of different formulations of ketamine is less clear.

Objectives: This study aimed to assess the comparative efficacy and tolerability of racemic and esketamine for the treatment of unipolar and bipolar major depression.

Design: Systematic review and meta-analysis.

Data sources: We searched PubMed, MEDLINE, Embase, PsycINFO, the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials, and the Cochrane Database of Systematic Reviews for relevant studies published since database inception and December 17, 2019.

Study eligibility criteria: We considered randomized controlled trials examining racemic or esketamine for the treatment of unipolar or bipolar major depression.

Outcomes: Primary outcomes were response and remission from depression, change in depression severity, suicidality, retention in treatment, drop-outs, and drop-outs due to adverse events.

Analysis: Evidence from randomized controlled trials was synthesized as rate ratios (RRs) for treatment response, disorder remission, adverse events, and withdrawals and as standardized mean differences (SMDs) for change in symptoms, via random-effects meta-analyses.

Findings: 24 trials representing 1877 participants were pooled. Racemic ketamine relative to esketamine demonstrated greater overall response (RR = 3.01 vs. RR = 1.38) and remission rates (RR = 3.70 vs. RR = 1.47), as well as lower dropouts (RR = 0.76 vs. RR = 1.37).

Conclusions: Intravenous ketamine appears to be more efficacious than intranasal esketamine for the treatment of depression.

Bahji, A., Vazquez, G. H., & Zarate, C. A., Jr (2021). Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of affective disorders, 278, 542–555. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.09.071

Link to full text

Compassionate use of psychedelics

Abstract

In the present paper, we discuss the ethics of compassionate psychedelic psychotherapy and argue that it can be morally permissible. When talking about psychedelics, we mean specifically two substances: psilocybin and MDMA. When administered under supportive conditions and in conjunction with psychotherapy, therapies assisted by these substances show promising results. However, given the publicly controversial nature of psychedelics, compassionate psychedelic psychotherapy calls for ethical justification. We thus review the safety and efficacy of psilocybin- and MDMA-assisted therapies and claim that it can be rational for some patients to try psychedelic therapy. We think it can be rational despite the uncertainty of outcomes associated with compassionate use as an unproven treatment regime, as the expected value of psychedelic psychotherapy can be assessed and can outweigh the expected value of routine care, palliative care, or no care at all. Furthermore, we respond to the objection that psychedelic psychotherapy is morally impermissible because it is epistemically harmful. We argue that given the current level of understanding of psychedelics, this objection is unsubstantiated for a number of reasons, but mainly because there is no experimental evidence to suggest that epistemic harm actually takes place.
Greif, A., & Šurkala, M. (2020). Compassionate use of psychedelics. Medicine, Health Care, and Philosophy.,
Link to full text

Matthew Jonhson: psychedelics are brain plasticity-inducing

MatthewJohnson
Matthew Johnson is associate director of the Center for Psychedelic and Consciousness Research at Johns Hopkins University – a center created last year. Johnson is one of the world’s leading researchers in psychedelic science. The Open Foundation asked him to reflect on some hot topics in psychedelic science today – like the mystical experience, business players entering psychedelic research and new avenues of clinical research.
In September of 2019, Johns Hopkins launched its Center for Psychedelic and Consciousness Research. Just a few months earlier, Imperial College in London had started its own Centre for Psychedelic Research. The creation of the Hopkins center seemed like a ‘response’, in a way. Is there some rivalry we need to know about?
The seeds were being sown long before we were aware of the Imperial center, so I wouldn’t say so. There’s far more room for synergy and collaboration than for rivalry in this field. Of course, you always like to be the first to publish a paper on a given subject, that’s just human. But in the big picture, it’s really great that there are two large, very credible centers in the world, and the hope is that it’s going to keep growing. There’s even a third center in South Carolina now, with Michael Mithoefer and others.
What’s the added value of dedicated centers for psychedelic research?
The center is a term used in academics to mean a certain level of funding that allows for an increased concentration and focus on a research area. Functionally, the important thing is that it’s dramatically increasing the throughput of our work on psychedelics.
Your group at Hopkins seems to place a good deal of emphasis on the mystical experience and considers it the mechanism of action for therapeutic outcomes of psychedelic therapy, whereas Imperial focuses more on imagery and neuroscience. Where does this focus on the mystical experience come from?
I think there’s a focus on the biology and the neuroscience at both sites. I’m conducting a study with 80 people on smoking cessation where subjects are undergoing fMRI with a variety of tasks before and after the experience. Fred Barrett in our group is a neuroscientist, and he’s conducting a number of studies right now. In terms of the psychology, the Imperial group has used more of a Freudian model and we have focused more on the mystical experience, but I think empirically we’re likely talking about the same thing. The term ‘ego loss’ has a high correlation to the mystical experience of unity. The focus on mystical experience dates back to William James, and I see it as continuing a thread of interest in this kind of experience that human beings, around the world and throughout time, have consistently reported. It seems that psychedelics prompt those types of experiences, so that interest is far larger than the therapeutic use of psychedelics, which in itself is very important. It taps into the idea that these can be tools for understanding the biology and the very nature of these extraordinary human experiences, and their ability – however occasioned – to prompt behavior change.
The Hopkins Center is set to research interesting new indications: anorexia, distress associated with Alzheimer’s, and aftercare for Lyme disease.
We have started the first two. We’re actively recruiting for the anorexia treatment study, and we’ve actually run participants through that study, but not enough to discern any results yet. We’re also actively recruiting for the mood within Alzheimer’s disease study. We have the funding for the other study, on post-treatment Lyme disease syndrome, as it’s come to be known, and we’re preparing the regulation to be able to conduct it. We should be starting it within a few months.
What exactly is the aim regarding Alzheimer’s?
The primary aim is clearly the mood of patients, through the lens of cancer research, where the focus is not on treating the disease, but the psychological suffering that so often comes with it, and the existential distress that is also there with dementia. But we’re also going to look at the cognitive outcomes, because there are some interesting animal studies that suggest that there are potential positive cognitive effects of these compounds. Also because having a profound psychological reorientation, where you have reductions in depression, might in itself lead to improved cognition and slow the disease process. We’re not holding our breath that we’ll see something there, but it’s worth a look.
Both the center in Baltimore and the one in London are funded by private donors: do you understand the concerns of people who are wary of the increasing interference of big business with psychedelic research?
There are many opinions out there, so I’m not sure what the concerns exactly are. The Center is funded through a non-profit model and it’s 100 % philanthropy, so I think it’s unrelated to any concerns about business involvement in this area.
Well, people like Tim Ferriss raise some questions. He’s an investor, and investors are known to seek some kind of return on their investments. Some people are quite suspicious of that.
At the surface level I can understand the concerns, if people don’t know the details. From knowing the details, I can say that if his goal was to have a financial return on investment, he’s done a very poor job at setting things up. However, he’s been very clear that the goal was to leverage the growth of an area and the advancement of science.
Humans are interested in leaving a legacy, and being known for having had an impact, so that may be relevant to anybody who makes an investment in an area with a hope for its growth. I think he wants to see this area take off, and a lot of people look to him as someone who sees what’s coming in the future. I also think this has already been an advantage in terms of people paying attention to this area.
Are you concerned that, once legal, psychedelic therapy might turn into big business? The business press is already touting psychedelic therapy as the next big cash cow.
If we’re on to something – and I think we are – then this will happen. There are niches to fill. So the real questions become: What are the actions of any particular entity? Are they operating ethically or unethically? The commercialization of psychedelics raises concerns about the potential for bad actors, but there can be bad actors in pure non-profit and in pure academia. The potential on the monetary side is obviously increased once you introduce a business model. So I think there’s a rationale for increased concern about bad actors. But the fact that business is jumping into this is not a bad thing in itself. It’s a 100 % expected outcome, and overall it’s a good thing. We just have to keep our eyes on the way people are operating.
The title of your ICPR talk will be: “Psychedelics as behavior change agents.” What can we expect?
I want this to be a big-picture presentation that draws from multiple lines of evidence. Not about the treatment of this or that disorder, or this or that effect, but really drawing across all that. The overall point is that psychedelics can occasion behavior change. They seem to be powerful ways to induce mental and behavioral plasticity. We have a whole lot more to figure out on the biology of that and how to most properly leverage psychedelics towards those aims. There’s also a lot to figure out about so-called ‘integration’, but it’s probably that people are left in a state of increased neuroplasticity, which can depend on many mechanisms. So I’d like to present the basic argument that, in the broadest sense, these are plasticity-inducing agents.

Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT 2A Serotonin Receptor

Abstract

Hallucinogens like lysergic acid diethylamide (LSD), psilocybin, and substituted N-benzyl phenylalkylamines are widely used recreationally with psilocybin being considered as a therapeutic for many neuropsychiatric disorders including depression, anxiety, and substance abuse. How psychedelics mediate their actions-both therapeutic and hallucinogenic-are not understood, although activation of the 5-HT2A serotonin receptor (HTR2A) is key. To gain molecular insights into psychedelic actions, we determined the active-state structure of HTR2A bound to 25-CN-NBOH-a prototypical hallucinogen-in complex with an engineered Gαq heterotrimer by cryoelectron microscopy (cryo-EM). We also obtained the X-ray crystal structures of HTR2A complexed with the arrestin-biased ligand LSD or the inverse agonist methiothepin. Comparisons of these structures reveal determinants responsible for HTR2A-Gαq protein interactions as well as the conformational rearrangements involved in active-state transitions. Given the potential therapeutic actions of hallucinogens, these findings could accelerate the discovery of more selective drugs for the treatment of a variety of neuropsychiatric disorders.

Kim, K., Che, T., Panova, O., DiBerto, J. F., Lyu, J., Krumm, B. E., Wacker, D., Robertson, M. J., Seven, A. B., Nichols, D. E., Shoichet, B. K., Skiniotis, G., & Roth, B. L. (2020). Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell, 182(6), 1574–1588.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.024

Link to full text

Efficacy of Psychoactive Drugs for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Systematic Review of MDMA, Ketamine, LSD and Psilocybin

Abstract

The aim of this systematic review was to examine the efficacy of MDMA, ketamine, LSD, and psilocybin for the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD). A search of four databases for English language, peer-reviewed literature published from inception to 18th October 2019 yielded 2,959 records, 34 of which were screened on full-text. Observational studies and RCTs which tested the efficacy of MDMA, ketamine, LSD, or psilocybin for reducing PTSD symptoms in adults, and reported changes to PTSD diagnosis or symptomatology, were included. Nine trials (five ketamine and four MDMA) met inclusion criteria. Trials were rated on a quality and bias checklist and GRADE was used to rank the evidence. The evidence for ketamine as a stand-alone treatment for comorbid PTSD and depression was ranked “very low”, and the evidence for ketamine in combination with psychotherapy as a PTSD treatment was ranked “low”. The evidence for MDMA in combination with psychotherapy as a PTSD treatment was ranked “moderate”.

Varker, T., Watson, L., Gibson, K., Forbes, D., & O’Donnell, M. L. (2021). Efficacy of Psychoactive Drugs for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Systematic Review of MDMA, Ketamine, LSD and Psilocybin. Journal of psychoactive drugs, 53(1), 85–95. https://doi.org/10.1080/02791072.2020.1817639

Link to full text

Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders

Abstract

Renewed interest in the use of psychedelics in the treatment of psychiatric disorders warrants a better understanding of the neurobiological mechanisms underlying the effects of these substances. After a hiatus of about 50 years, state-of-the art studies have recently begun to close important knowledge gaps by elucidating the mechanisms of action of psychedelics with regard to their effects on receptor subsystems, systems-level brain activity and connectivity, and cognitive and emotional processing. In addition, functional studies have shown that changes in self-experience, emotional processing and social cognition may contribute to the potential therapeutic effects of psychedelics. These discoveries provide a scientific road map for the investigation and application of psychedelic substances in psychiatry.

Vollenweider, F. X., & Preller, K. H. (2020). Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nature reviews. Neuroscience, 21(11), 611–624. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0367-2

Link to full text

Whole-Brain Models to Explore Altered States of Consciousness from the Bottom Up

Abstract

The scope of human consciousness includes states departing from what most of us experience as ordinary wakefulness. These altered states of consciousness constitute a prime opportunity to study how global changes in brain activity relate to different varieties of subjective experience. We consider the problem of explaining how global signatures of altered consciousness arise from the interplay between large-scale connectivity and local dynamical rules that can be traced to known properties of neural tissue. For this purpose, we advocate a research program aimed at bridging the gap between bottom-up generative models of whole-brain activity and the top-down signatures proposed by theories of consciousness. Throughout this paper, we define altered states of consciousness, discuss relevant signatures of consciousness observed in brain activity, and introduce whole-brain models to explore the biophysics of altered consciousness from the bottom-up. We discuss the potential of our proposal in view of the current state of the art, give specific examples of how this research agenda might play out, and emphasize how a systematic investigation of altered states of consciousness via bottom-up modeling may help us better understand the biophysical, informational, and dynamical underpinnings of consciousness.

Cofré, R., Herzog, R., Mediano, P., Piccinini, J., Rosas, F. E., Sanz Perl, Y., & Tagliazucchi, E. (2020). Whole-Brain Models to Explore Altered States of Consciousness from the Bottom Up. Brain sciences, 10(9), 626. https://doi.org/10.3390/brainsci10090626

Link to full text

interested in becoming a trained psychedelic-assisted therapist?

Management of Psychedelic-Related Complications - Online Event - Nov 20th