Net zoals de Heilige Graal in de Arthuriaanse literatuur welzijn, oneindige rijkdom en een overvloed aan voedsel symboliseerde, is tegenwoordig de beruchte neurotransmitter serotonine gekoppeld aan stemming, aandacht, honger, etc. (Young & Leyton, 2002; Wingen, et al., 2008; Feijó, et al., 2011). Het zou echter kunnen dat serotonine teveel status krijgt toegeschreven. Net zoals Harmon (2009) het effect van serotonine op het zwermproces van sprinkhanen heeft beschreven, lijkt het ’t zelfde effect te hebben op neurowetenschappers (Harmon, 2009).
Serotonine is een van de drie monoamine neurotransmitters, samen met dopamine en norepinefrine (Kolb & I.Q., 2003). De serotoninereceptor heeft zeven grote subfamilies, meer dan de andere twee monoamines, en heeft zelfs nog meer subtypes. Serotonine is inderdaad een cruciale neurotransmitter, maar het is belangrijk om op te merken dat het slechts een modulator is van andere neurotransmitters. Serotonine regelt de werking van glutamaat en GABA, de belangrijkste neurotransmitters, en beheerst de prikkelende en remmende signalen in het brein. De uitzondering is 5HT3, dat de stroming van ionen beheerst (Ciranna, 2006). Om de functie van een multifunctionele neuromodulatorische transmitter goed te begrijpen is het nodig om een beter begrip te krijgen van de stroomafwaarts gelegen secundaire hersenbanen om de belangrijke opeenvolgende biochemische stappen duidelijk te maken. Serotonine is niet de ultieme wonderstof inzake psychiatrie zoals penicilline dat was voor gramnegatieve bacteriën. Misschien is het slechts een van de factoren die tot inzicht kunnen bijdragen.
Serotonine heeft zijn faam binnen de wereld van de geestelijke gezondheid grotendeels te danken aan ontdekkingen die dankzij LSD werden gedaan. Slechts vier jaar na Hofmann’s beroemde ontdekking werd LSD gebruikt om experimentele psychoses te veroorzaken (Miller, 2014). Bijna een decennium later leidde de opmerkelijke gelijkenis tussen de structuren van LSD en van serotonine tot de ontdekking van serotonine in de hersenen. Op basis daarvan begon de wetenschappelijke wereld met het ontrafelen van de relatie tussen de chemie van het brein en het gedrag dat hieruit voorkomt (Miller, 2014). Er zijn nu, meer dan 70 jaar later, meer dan een miljoen papers met ‘serotonine’ in de titel.
Dit doet denken aan de tijd toen het menselijke genoom voor het eerst volledig in kaart werd gebracht, en de wetenschappelijke wereld enthousiast bezig was om ieder defect gen te vinden dat aan de basis lag van iedere denkbare ziekte. Vandaag de dag is de neurowetenschappelijke wereld zich gaan blindstaren op de rol van een simpele molecule in een groot scala aan complexe mentale stoornissen. Maar tegenwoordig begrijpen we dat stoornissen polygeen zijn, en het resultaat afhankelijk is van verschillende variabelen, zoals proteïneproductie, compenserende mechanismen en invloeden uit de omgeving (Bethesda, 1998). Serotonine zou een significante rol kunnen spelen bij geestesziekten, maar een aantal andere factoren hebben waarschijnlijk ook invloed op de wijze waarop ziekte zich manifesteert. Het model van schizofrenie-achtige psychose zoals die wordt opgewekt door phencyclidine (PCP) en ketamine laat zien dat glutamaatreceptoren en dopamine ook een centrale rol kunnen spelen in de mentale gezondheid (Javitt, 2007). Hoezeer de chauffeur ook een sleutelrol speelt in het besturen van een auto, sommige onderzoekers hebben nog niet ingezien hoe belangrijk de brandstof, motor, gekozen weg en andere op het eerste gezicht onbelangrijke variabelen zijn.
Thomas Ray wijdt uitgebreid uit over de diverse manieren waarop psychedelica functioneren. In zijn paper “Psychedelics and the Human Receptorome” illustreert hij de veelzijdige interacties die psychedelica hebben met verschillende receptoren (Ray, 2010). In samenwerking met het National Institute of Mental Health-Psychoactive Drug Screening Program (NIMH-PDSP) heeft hij de receptoraffiniteit en -promiscuïteit van 35 psychedelische drugs gepresenteerd. De resultaten laten zien dat deze 35 drugs niet selectief inwerken op een enkele receptor, maar wel op een grote verscheidenheid aan verschillende types tegelijkertijd. Zelfs stoffen met bijna identieke moleculaire structuren hebben zeer uiteenlopende mechanismen (zie figuur 1 voor een vergelijking tussen DOB en DOI).
[fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”]
De hoogste affiniteit van bijvoorbeeld DOB is voor 5HT2B, 5HT2A en 5HTC, en in mindere mate voor 21 andere receptoren. Voor DOI geldt dat de affiniteit het hoogste is voor 5HTC en twee andere niet-serotonerge receptoren, en 23 andere receptoren worden ook beïnvloed (Ray, 2010). Het is nog verrassender dat voor veel populaire hallucinogenen en empathogenen de hoogste affiniteit niet noodzakelijk voor serotonine is. De hoogste affiniteit van mescaline, MDMA en ibogaïne is voor respectievelijk de Alpha-2C, Imidazoline 1 en Sigma-2 receptoren. Daarbij liet slechts een van de 35 stoffen een echt selectieve receptoraffiniteit zien. Het ging hier om het atypische psychedelicum Salvinorine A, dat enkel invloed heeft op de κ-opioïde receptor (KOR) (Ray, 2010). Al de andere 34 geteste substanties waren meer promiscue met het scala aan receptoren dat ze beïnvloeden.
Op basis van de paper van Ray uit 2010 kunnen we stellen dat psychedelica inderdaad op een diverse waaier van receptoren inwerken. Hoewel phenylalkylamines selectiever zijn dan ergolines of tryptamines, vallen enkel DOB en MEM tegenwoordig binnen de categorie van radicaal selectieve psychedelica, omdat ze erg selectief en het minst promiscue zijn. Bovendien zet dit onderzoek het vage begrip van de complexiteit van psychedelica in de verf binnen de wereld van de moleculaire farmacologie. In de jaren ‘90 gebruikte men altijd DOI om de moleculaire mechanismes van hallucinogenen te illustreren, omdat algemeen werd aangenomen dat het een selectieve 5HT2-agonist was (Glennon, et al., 1991; Darmani, et al., 1994). Maar het onderzoek van Ray liet zien dat DOI de meest promiscue van alle psychedelische stoffen is. Daarom is het belangrijk om, bij het onderzoeken van papers over de relatie tussen psychedelica en serotonine die voor 2010 zijn gepubliceerd, na te gaan of de auteurs veronderstelden dat het gebruikte psychedelicum selectief was of niet.
De nadruk zou niet moeten liggen op de link tussen een psychedelicum en diens favoriete receptor, maar op het mechanisme als geheel. Het is niet genoeg om te stellen dat de bewustzijnsverandering aan de agonistische effecten van de 5HT2A-receptor ligt. Lisuride, een drug die doorgaans wordt gebruikt bij de ziekte van Parkinson, is ook een 5HT2A-agonist en reguleert dezelfde corticale neuronen als deze klassieke hallucinogenen, maar het is niet psychoactief (Gonzalez-Maeso, et al., 2007). Het verschil tussen de hallucinogene en niet-hallucinogene eigenschappen ligt aan de regulering van proteïne-subunits en cytoplasmatische enzymen. Het is cruciaal om te onthouden dat de essentie van het mechanisme niet ligt in de wijze waarop de receptor wordt gemanipuleerd, maar hoe de zenuwbaan in zijn geheel beïnvloed wordt.
Dit artikel wil het belang van serotonine in het begrijpen van psychedelische mechanismen of van de neurobiologie van de geest niet zomaar afwijzen. Immers, het gebruik van de 5HT2A-antagonist ketanserine kan de psychedelische werking van hallucinogene 5HT2A-agonisten, zoals LSD en DOI, belemmeren (Sadzot, et al., 1989; Borroto-Escuela, et al., 2014). Wanneer proefpersonen werden behandeld met ketanserine voordat ze psilocybine binnenkregen, volgden er ook geen hallucinogene effecten. Maar de andere effecten van psilocybine, zoals de afname van het vermogen om meerdere objecten te volgen en de afname in stimulatie en waakzaamheid, werden niet door de ketanserine aangetast. Dit laat zien hoe niet-5-HT2 receptorsites een aantal van de zichtbare mentale effecten van psilocybine veroorzaken (Carter, et al., 2005). Belangrijker nog laat het zien dat de hallucinaties opgewekt door de 5HT2A-receptoren ook bepaald worden door interacties van de drug met de niet-5HT receptor subtypes. Het is tijd voor neurowetenschappers om te kijken naar de zenuwbanen die stroomafwaarts liggen ten opzichte van de 5-HT2A-receptoren, niet alleen om te begrijpen hoe LSD en psilocybine hallucinaties veroorzaken, maar ook hoe ze gemoduleerd worden.
Om samen te vatten, Ray’s paper uit 2010 laat zien dat niet alle serotonerge agonisten leiden tot psychedelische effecten, en niet alle hallucinogenen serotonerge agonisten zijn. Het principe van de zoektocht van de dronkaard, die zijn sleutels enkel zoekt onder de straatlantaarn ondanks het feit dat ze aan de overkant in het donker liggen, beschrijft de huidige staat van de neurowetenschappelijke gemeenschap. Te vaak hebben de vragen in het veld van de neurowetenschap te maken met een van de neurotransmitters die we begrijpen, en niet met de minder bekende receptoren zoals imidazole en sigma. Net zoals bij de complexe correlatie tussen genen en stoornissen, moet men zich ervoor hoeden om een te simpele link te leggen tussen de psychedelische ervaring en haar neurotransmitters. Hoewel we moeten erkennen dat serotonine duidelijk heeft gemaakt dat gedrag voor een groot deel door neurochemie wordt bepaald, moeten de overige biochemische processen ook worden erkend. Om een globaal begrip te krijgen van de complexiteit van de mechanismen van psychedelische stoffen, moet de complete puzzel van het brein worden ontrafeld. Serotonine is niet de “Heilige Graal” van de neurotransmitters, maar een van de vele specifieke componenten.
Referenties:
Bethesda, 1998. Genes and Diseases. National Center for Biotechnology Information : s.n.
Borroto-Escuela, D. et al., 2014. Hallucinogenic 5-HT2AR agonists LSD and DOI enhance dopamine D2R protomer recognition and signalling of D2-5-HT2A heteroreceptor complexes.. Biochem Biophys Res Commun, 443(1), pp. 278-284.
Ciranna, L., 2006. Serotonin as a Modulator of Glutamate- and GABA-Mediated Neurotransmission: Implications in Physiological Functions and in Pathology. Current Neuropharmacology, 4(2), pp. 101-114.
Darmani, N., Mock, O., Towns, L. & Gerdes, C., 1994. The head-twitch response in the least shrew (Cryptotis Parva) is a 5-HT2- and not a 5-HT1C-mediated phenomenon. Pharmacol Biochem Behav, Volume 48, pp. 383-96.
Feijó, F. de M., Bertoluci, M. & Reis, C., 2011. Serotonin and hypothalamic control of hunger: a review. Rev Assoc Med Bras., 57(1), pp. 74-7.
Glennon, R., Darmani, N. & Martin, B., 1991. Multiple populations of serotonin receptors may modulate the behavioral effects of serotonergic agents. Life Science, Volume 45, pp. 2493-8.
Gonzalez-Maeso, J. et al., 2007. Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor Mediated Signalling Pathways to Affect Behavior. Neuron, 53(3), pp. 439-452.
Halberstadt, A. L. & Geyer, M. A., 2011. Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens. Neuropharmacology, 61(3), pp. 364-381.
Harmon, K., 2009. When Grasshoppers Go Biblical: Serotonin Causes Locusts to Swarm. Scientific American, 30 January.
Kolb, B. & Whishaw, I., 2003. Fundamentals of Human Neuropsychology. 5th Edition ed. New York: Worth Publishers.
Miller, R. J., 2014. Drugged: The Science and Culture Behind Psychotropic Drugs. 1st edition ed. Oxford University: s.n.
Ray, T. S., 2010. Psychedelics and the Human Receptorome. PLOS, p. 10.1371.
Sadzot, B. et al., 1989. Hallucinogenic drug interactions at human brain 5-HT2 receptors: implications for treating LSD-induced hallucinogenesis.. Psychopharmacology (Berl), 98(4), pp. 495-9.
Wingen, M. et al., 2008. Sustained attention and serotonin: a pharmaco-fMRI study. Human Psychopharmacology, 23(3), pp. 221-230.
Young, S. & Leyton, M., 2002. The role of serotonin in human mood and social interaction. Insight from altered tryptophan levels. Pharmacol Biochem Behav, 71(4), pp. 857-865.
[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]
