Achtergrondartikelen

Ketamine wordt al meer dan een halve eeuw gebruikt als verdovingsmiddel, maar er is een gestaag groeiende interesse in de mogelijke snelwerkende antidepressieve effecten van deze drug. Deze interesse heeft geleid tot een veelvoud aan studies die trachten de mechanismen van deze werking bloot te leggen, en deze studies hebben op hun beurt weer bijgedragen aan het begrip van depressieve stoornissen. Ketamine werd in 1962 voor het eerst gesynthetiseerd als een dissociatief verdovingsmiddel dat zorgt voor een staat van bewuste sedatie waarbij patiënten wakker blijven, maar cognitief gedissocieerd  zijn van hun pijngevoelens (Young et al., 2011). In 1970 werd ketamine door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als verdovingsmiddel. “Special K”, zoals ketamine op straat bekend stond, vergaarde echter gedurende de jaren ‘70 steeds meer populariteit als recreatieve drug. Het stond bekend om zijn vermogen bij gebruikers in hoge doses een “K-hole”, ofwel een staat van algehele dissociatie van het lichaam, op te wekken (Muetzelfeldt et al., 2008). In 1999 werd de drug in de Verenigde Staten (VS) door de FDA op de lijst van gereguleerde stoffen gezet, waardoor niet-medisch gebruik verboden werd. Terwijl beleidsmakers discussieerden over het gebruik en misbruik van ketamine, begon een team wetenschappers met het onderzoeken van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000). Nadat de antidepressieve werking van ketamine bij dit onderzoek voor het eerst op mensen was getest, vergaarde de drug snel belangstelling in de geestelijke gezondheidszorg, te meer omdat depressie, sinds de publicatie van de vierde editie van “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV) in 1994, onderkend werd als eenduidig begrip en psychiatrische stoornis.

Depressie en de farmacologische behandeling

De Depressieve Stoornis is de meest voorkomende psychische stoornis; ongeveer 16% van de wereldbevolking lijdt er op enig moment in het leven aan (Kessler et al., 2005). De overheersende farmacologische hypothese ontstond bij het zoeken naar een verklaring voor het verlichtende effect dat bepaalde medicijnen die inwerken op het monoamine-neurotransmittersysteem na verloop van tijd lijken te hebben op depressieve klachten. De monoamine-hypothese van depressie omschrijft de stoornis als een ontregeling van een groep monoamine-neurotransmitters in de hersenen, meer specifiek het transport van dopamine, adrenaline, noradrenaline en serotonine van en naar de synapsen (Hirschfeld, 2000). Eerstelijnsbehandeling van depressie maakt gebruik van selectieve norepinefrine- of serotonine-heropnameremmers (SNRI/SSRI). Deze medicijnen remmen het afvoeren van belangrijke neurotransmitters uit de synapsspleten die zich tussen de neuronen bevinden. Helaas heeft minder dan de helft van de mensen die lijden aan een Depressieve Stoornis baat bij medicatie die inwerkt op het monoaminesysteem. Voor degenen die er wel baat bij hebben duurt het minstens twee weken, en vaak langer, voordat er een merkbare verlichting van symptomen is (Kishimoto et al., 2016). Er zijn studies die een verband laten zien tussen behandeling met SSRI’s en een verhoogd risico op zelfmoordpogingen en volbrachte zelfmoorden (Fergusson et al., 2005; Healy, 2003). Er is dan ook duidelijk behoefte aan een snellere en meer effectieve behandeling van deze slopende aandoening.

Ketamine als antidepressivum

Bijzonder aan ketamine is dat het als psychoactieve stof in de VS is ingeschaald in Schedule III van de Controlled Substances Act (Marshall, 1999) en door artsen mag worden voorgeschreven, waardoor onderzoek mogelijk is. Het feit dat de drug niet patenteerbaar is bemoeilijkt echter de fondsenwerving voor onderzoek. Toch wordt er sinds 2000 doorlopend onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000), wat aanleiding gaf tot meer dan 1500 studies. Onderzoeksresultaten toonden een stabiele doeltreffendheid aan van één intraveneus toegediende dosis ketamine van 0,1-0,5 mg/kg gedurende 40 minuten voor het verlichten van symptomen van een Depressieve Stoornis (Kishimoto et al., 2016). De symptomen verminderden binnen 40 tot 60 minuten en ook de suïcidaliteit was de eerste 24 uur snel afgenomen. Die verlaagde suïcidaliteit bleek, opvallend genoeg, een specifiek effect van ketamine, aangezien dit effect tevens werd gevonden bij patiënten die geen antidepressieve effecten van de drug ondervonden (Ryan et al., 2014). Aangezien weinig hedendaagse behandelingen op een dergelijke korte termijn een klinisch effect behalen, zit de kracht van ketamine juist in het snelle positieve effect op depressieve klachten en suïcidaliteit. Aan de andere kant duurt de afname van depressieve symptomen slechts tussen de vijf en acht dagen, wat door herhaalde injecties wel verlengd kan worden tot maanden (Murrough et al., 2013). Deze techniek is ietwat controversieel aangezien het nog onbekend is wat de effecten van herhaalde blootstelling aan subanesthetische doses van ketamine zijn. Sommige patiënten die deze subanesthetische doses ketamine kregen toegediend rapporteerden milde bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid, evenals dissociatieve effecten en milde psychotomimetische ervaringen. Deze bijwerkingen waren echter van voorbijgaande aard en duurden zelden langer dan het farmacologisch effect van de drug (ongeveer 4 uur) (Coyle & Laws, 2015).

De glutamaattheorie inzake depressie

Ketamine is een stof die chemische interacties aangaat met vele neurotransmitters in de hersenen, waaronder de monoamines (Frohlich & Van Horn, 2015). Veel onderzoek wijt de antidepressieve werking van ketamine echter aan zijn activerende effect op het glutamaatsysteem. Glutamaat is een exciterende neurotransmitter die in ongeveer 50% van de synapsen van de hersenen van zoogdieren wordt aangetroffen (alle monoaminen samen worden slechts in 15-20% ervan aangetroffen) (Zarate & Niciu, 2015). Omdat dit het primaire systeem voor het afvuren van neuronen en hun onderlinge communicatie is, zou het voor de invloed op snelle stemmingswisselingen wel eens relevanter kunnen zijn dan monoaminesystemen.

Het is een ingewikkeld mechanisme, maar ketamine reguleert glutamaat door het blokkeren, en daardoor onderdrukken, van N-methyl-D-aspartaat-receptoren (NMDAr) op de interneuronen. Wanneer deze interneuronen actief zijn belemmeren zij glutamaatneuronen in gebieden die een rol spelen bij stemming; worden zij echter geblokkeerd door ketamine, dan zorgt de ontremming van deze neuronen voor een toename van glutamaterge synaptische activiteit in stemminggerelateerde hersengebieden. Door de toename van glutamaat ontstaat uiteindelijk een sneeuwbaleffect dat leidt tot neuroplasticiteit ofwel neuronale regeneratie – de neuronen in deze hersengebieden ondergaan morfologische veranderingen (Kavalali & Monteggia, 2012). Volgens deze hypothese zorgt de drug eerst voor chemische veranderingen welke leiden tot niet-chemische, morfologische veranderingen. Deze fysieke veranderingen in de hersenen zouden kunnen verklaren waarom de antidepressieve werking van de drug voortduurt nadat hij farmacologisch gezien is uitgewerkt. Hoewel er verondersteld wordt dat de NMDAr deze positieve effecten mediëren, blijkt uit recent vergelijkend onderzoek dat selectieve NMDAr-antagonisten lang niet zo effectief zijn in het behandelen van depressie als ketamine (Kishimoto et al., 2016; Sanacora & Schatzburg, 2015; Zanos et al., 2016). Dit wijst op een mogelijk alternatief werkingsmechanisme.

Concurrerende mechanismen

Enige terughoudendheid in het enthousiasme over ketamine als wondermiddel is geboden, vanwege een aantal bezwaren met betrekking tot de veiligheid. Eén van deze bezwaren heeft betrekking op de mogelijke psychedelische werking van de drug en het gevaar dat dit kan vormen voor mensen met een familiaire kwetsbaarheid voor psychotische aandoeningen. Veel farmacologen, artsen en chemici zijn om deze reden op zoek gegaan naar manieren om de antidepressieve werking te scheiden van de psychedelische beleving, bijvoorbeeld door de doses op subanesthetisch niveau af te stellen of metabolieten en stereoisomeren van ketamine te onderzoeken. Andere, meer psychotherapeutisch georiënteerde onderzoekers beweren dat de psychedelische en dissociatieve effecten van de drug, in combinatie met therapie, een essentieel onderdeel vormen van een succesvolle ketaminebehandeling van depressie. Het wegnemen van deze bewustzijnsveranderende kwaliteiten van de drug is volgens hen vergelijkbaar met het beoefenen van homeopathie (Wolfson, 2014).

Terrence Early (2014), één van deze psychiaters, oppert dat ketamine werkt via een mechanisme genaamd “action-facilitated emotional learning”. Volgens Early kunnen patiënten, dankzij de dissociatie van het lichaam die ketamine veroorzaakt, negatief beladen emotionele herinneringen of trauma’s oproepen zonder de angst die normaal gesproken met deze herinneringen gepaard gaat. De angstrespons tijdens het oproepen van trauma’s in de therapie wordt door ketamine afgezwakt, waardoor deze herinneringen na verloop van tijd hanteerbaarder worden. Het minimaliseren van de psychedelische effecten van psychedelica aan de ene kant en het omarmen ervan vanwege hun therapeutisch potentieel aan de andere kant, is een complexe discussie die in alle wetenschappelijke literatuur over psychedelica te vinden is en waarbij politieke verhalen over de oorlog tegen drugs en de vrijheid van denken een rol spelen.

Het uitbreiden van de inzetbaarheid

Vooruitkijkend naar een bredere inzetbaarheid van ketamine buiten de ziekenhuisomgeving, stuiten sommige wetenschappers op  een tweede veiligheidsprobleem, namelijk verslavingsrisico (Sanacora & Schatzburg, 2015; Zhang et al., 2016), te meer aangezien bijna een derde van de mensen met een depressie tevens voldoet aan de criteria voor een middelenverslaving (Davis et al., 2008). Doordat, tot op heden, comorbide middelenverslavingen altijd uitgesloten zijn van experimentele proeven met ketamine, is er zeer weinig data beschikbaar over het verslavingsrisico van ketamine bij deze aanzienlijke doelgroep depressieve patiënten. Ketamineverslaving is goed gedocumenteerd, maar alleen bij doses boven de 1mg/kg (Newport et al., 2015). De huidige tests voor behandeling van depressie gebruiken gewoonlijk doses van 0,5 mg/kg en nooit meer dan 1,0 mg/kg. De geneeskunde heeft echter in het verleden beschamend vaak verslavingen in de hand gewerkt door het gebruik van voorgeschreven medicatie als laudanum, heroïne en cocaïne, en de huidige epidemie van verslaving aan voorgeschreven opiaten is alom aanwezig. Omdat de halfwaardetijd van ketamine kort is, zijn voor een klachtenremissie van langer dan een week herhaalde doses nodig, waardoor de kans op tolerantie en verslaving verhoogd is. Er is op dit moment een gebrek aan langetermijnonderzoek naar de schadelijke effecten van herhaald gebruik van ketamine.

Momenteel is ketamine door de FDA goedgekeurd voor intraveneuze (IV) en intramusculaire (IM) toediening in hoge doses voor anesthesiologische doeleinden. Dit dient plaats te vinden in een ziekenhuis onder toezicht van een anesthesioloog. Binnen dit dure, ingrijpende en erg gemedicaliseerde behandelmodel is er weinig aandacht voor set en setting, welke juist zeer belangrijk zijn bij het waarborgen van betekenisvolle psychedelische ervaringen. Het is aangetoond dat patiënten die ketamine toegediend kregen in ruimtes voor elektroshocktherapie slechtere resultaten hadden dan patiënten die de medicatie kregen in een comfortabele en ontspannen setting (Ryan et al., 2014).

Er zijn alternatieve wijzen ontwikkeld voor het toedienen van ketamine, waaronder intranasaal, subcutaan, oraal en sublinguaal, die momenteel onderzocht worden (Lara et al., 2013; Mathews et al., 2012; Opler et al., 2016). De biologische beschikbaarheid van ketamine is bij orale, subcutane en intranasale toediening echter minder dan 50%, tegenover 93% bij de invasievere toedieningsroutes (Clements et al., 1982). De antidepressieve werking is bij deze alternatieve wijzen ook minder sterk dan bij IV- of IM-toediening (Ryan et al., 2014). Er is bewijs voor de antidepressieve werkzaamheid van subanesthetische doses, waarvoor de aanwezigheid van een anesthesioloog niet vereist is en welke kunnen worden toegediend in een comfortabelere setting (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006). Wanneer de medicatie “off-label” wordt voorgeschreven en toegediend, spelen geïnformeerde toestemming en integratie binnen een therapeutische behandeling een belangrijke rol in het optimaliseren van de set en setting en dus van de resultaten.

Aan de horizon

In mei 2016 publiceerde Nature een interessant nieuw artikel waarin de onderzoekers stellen dat zij de cruciale metaboliet van ketamine, die verantwoordelijk is voor de langdurige antidepressieve effecten, hebben gevonden. De betreffende verbinding is getest aan de hand van diermodellen en bleek niet-verslavend en niet-psychotomimetisch (Zanos et al., 2016). Over het algemeen wordt ketamine toegediend als een racemisch mengsel van S-ketamine en R-ketamine (zowel links- als rechtsdraaiende moleculen in ongeveer gelijke verhoudingen). Het lichaam zet deze enantiomeren beide om in een aantal metabolieten. S-ketamine en zijn metabolieten hebben drie tot vier keer zoveel affiniteit met NMDAr dan R-vormen, waardoor wetenschappers denken dat S-ketamine mogelijk in lagere doses een even krachtig effect kan hebben. Zanos en collega’s vonden echter dat (2R, 6R)-hydroxynorketamine (R-HNK) – een metaboliet van ketamine met twee rechtsdraaiende chirale centra – essentieel was voor de krachtige antidepressieve effecten.

Tegen de verwachtingen in bleek R-HNK niet te binden aan NMDAr, noch deze te inhiberen, waardoor de NMDAr-hypothese inzake ketamine in het geding komt. Hoewel de doelmolecule van R-HNK nog onbekend is, is aangetoond dat R-HNK een toename veroorzaakt van α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionisch zuur-receptor (AMPAr)-gemedieerde postsynaptische potentialen in de hippocampus, zelfs nadat de drug farmacologisch is uitgewerkt. Men veronderstelt dat de opregulatie van deze exciterende glutamaterge AMPAr de langerdurende antidepressieve effecten van ketamine veroorzaakt. Dit nieuwe NMDAr-onafhankelijke, niet-verslavende en niet-psychotomimetische antidepressieve mechanisme is een veelbelovende bevinding (Zanos et al., 2016), maar het onderzoek dient nog gerepliceerd te worden en uitgebreid naar mensproeven voordat er definitieve conclusies getrokken kunnen worden over de effectiviteit in het behandelen van depressieve stoornissen.

Ketamine is een vooraanstaand en snelwerkend medicijn gebleken met een uniek actiemechanisme dat het onderscheidt van de huidige psychiatrische hulpmiddelen voor depressie. Het zou wel eens het begin kunnen betekenen van een nieuwe generatie snelwerkende antidepressiva. Enige terughoudendheid over de antidepressieve voordelen van ketamine is echter geboden, vanwege vragen over de gebruiksveiligheid, waaronder nadelige psychotomimetische effecten, verslavingsrisico en dure en invasieve toedieningswijzen. Voordat de FDA ketamine goedkeurt voor gebruik bij depressieve stoornissen in bredere klinische contexten, moet er onderzoek komen naar de ongewenste effecten van langdurige blootstelling en dienen de optimale dosering, de toedieningswijze en de frequentie van toediening gestandaardiseerd te worden. Maar zelfs in de beginfase van het onderzoek en met deze veiligheidsbezwaren in gedachten, biedt de snelle verlichtende werking van ketamine op depressieve en suïcidale symptomen artsen een ethisch gerechtvaardigde mogelijkheid om zeer ernstige gevallen, die op de eerste hulp binnenkomen, te behandelen. Op zijn allerminst geeft het doctoren de tijd om alternatieve therapieën te implementeren en de werking van langzamer werkende eerstelijnsbehandelingen af te wachten.

Referenties

Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Society of Biological Psychiatry. 47. 351-354. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00230-9

Clements, J., Nimmo, W., & Grant, I. (1982). Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71(5). 539-542. doi: 10.1002/jps.2600710516

Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3). 152-163. doi: 10.1002/hup.2475

Davis, L., Uezato, A., Newell, J. m., & Frazier, E. (2008). Major depression and comorbid substance use disorders. Current Opinions in Psychiatry. 21(1). 14-18. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408

Early, T. S. (2014). Making ketamine work in the long run. International Journal of Transpersonal Studies 33(2). 141-150.

Fergusson D., Doucette, S., Glass, K. C., Shapiro, S., Healy, D., Hebert, P., & Hutton, B. (2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 330. 396. doi: 10.1136/bmj330.7488.396

Frohlich, J. & Van Horn, J. D. (2014). Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 28(4). 287-302. doi: 10.1177/0269881113512909jp.sagepub.com

Healy, D. (2003). Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychotherapy and Psychosomatics. 72(2). 71-79. doi: 10.1159/000068691

Hirschfeld, R. M. (2000) History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (suppl 6). 4-6

Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2012). Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Journal of American Psychiatry, 169(11). 1150-1156. doi: 10.3389/fphar.2013.00161

Kessler, R, C., Berglund, P., Demier, O., Jing, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbiditysurvey replication. Archives of General Psychiatry, 62(6). 593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593.

Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories.  Psychological Medicine, 46. 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064

Lara, D. R., Biosol, L. W., & Munari, L. R. (2013). Antidepressant, mood stabilizing and precognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. The International Journey of Neuropsychopharmacology. 16(9). 2111-2117. doi: 10.1017/S1461145713000485

Marshall, D. R. (1999). Schedules of controlled substances: Placement of ketamine into schedule III. Federal Register. 64 (133). 37673-37675. docid: fr13jy99-7

Mathews, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., Jarun, N., Ostermeyer, B., & Murrough, J. W. (2012). Ketamine for treatment resistant unipolar depression. CNS Drugs. 26(3). 189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000

Muetzelfeldt, L., Kamboj, S. K., Rees, H., Taylor, J., Morgan, C. J.,& Curran, H. V. (2008). Journey through the K-hole: Phenomenological aspects of ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 95(3). 219-229. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.01.024

Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides. M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biological Psychiatry, 74(4). 250-256. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.022

Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., The APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms of depression. The American Journal of Psychiatry. 172(10). 950 -966. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465

Opler, L.A., Opler, M. G. A., & Arnsten, A. F. T. (2016). Ameliorating treatment-refractory depression with intranasal ketamine: potential NMDA receptor actions in the pain circuitry representing mental anguish. CNS Spectrums. 21(1). 12-22. doi: 10.1017/S1092852914000686

Ryan, W. C., Marta, C, J. & Koek, R. J. (2014). Ketamine and depression: A review. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 40-74.

Sanacora, G., & Schatzberg, A. F. (2015) Ketamine: Promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology, 40. 259-267. doi:10.1038/npp.2014.261.

Wolfson, P. E. (2014). Ketamine-Its history, uses, pharmacology, therapeutic practice, and exploration of its potential as a novel treatment for depression. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 33-39.

Young, M., Kolp, E. & Friedman, H. (2011). Ketamine. In M.A. Kleiman & J. E. Hawdon (Eds.), Encyclopedia of drug policy (2). 451. doi:10.4135/9781412976961.n194

Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate Jr. C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533(7604). 481-486. doi: 10.1038/nature17998.

Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 63(8). 856-864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856

Zarate, C. A. & Niciu, M. (2015). Ketamine for depression: Evidence, challenges and promise. World Psychiatry, 14(3). 348-350. doi:10.1002/wps.20269.

Zhang, M. W., Harris, K. M., & Ho, R. C. (2016). Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns, and legal implications. BMC Medical Ethics. 17(4). 1-8. doi: 10.1186/s12910-016-0087-3

Net zoals de Heilige Graal in de Arthuriaanse literatuur welzijn, oneindige rijkdom en een overvloed aan voedsel symboliseerde, is tegenwoordig de beruchte neurotransmitter serotonine gekoppeld aan stemming, aandacht, honger, etc. (Young & Leyton, 2002; Wingen, et al., 2008; Feijó, et al., 2011). Het zou echter kunnen dat serotonine teveel status krijgt toegeschreven. Net zoals Harmon (2009) het effect van serotonine op het zwermproces van sprinkhanen heeft beschreven, lijkt het ’t zelfde effect te hebben op neurowetenschappers (Harmon, 2009).

Serotonine is een van de drie monoamine neurotransmitters, samen met dopamine en norepinefrine (Kolb & I.Q., 2003). De serotoninereceptor heeft zeven grote subfamilies, meer dan de andere twee monoamines, en heeft zelfs nog meer subtypes. Serotonine is inderdaad een cruciale neurotransmitter, maar het is belangrijk om op te merken dat het slechts een modulator is van andere neurotransmitters. Serotonine regelt de werking van glutamaat en GABA, de belangrijkste neurotransmitters, en beheerst de prikkelende en remmende signalen in het brein. De uitzondering is 5HT₃, dat de stroming van ionen beheerst (Ciranna, 2006). Om de functie van een multifunctionele neuromodulatorische transmitter goed te begrijpen is het nodig om een beter begrip te krijgen van de stroomafwaarts gelegen secundaire hersenbanen om de belangrijke opeenvolgende biochemische stappen duidelijk te maken. Serotonine is niet de ultieme wonderstof inzake psychiatrie zoals penicilline dat was voor gramnegatieve bacteriën. Misschien is het slechts een van de factoren die tot inzicht kunnen bijdragen.

Serotonine heeft zijn faam binnen de wereld van de geestelijke gezondheid grotendeels te danken aan ontdekkingen die dankzij LSD werden gedaan. Slechts vier jaar na Hofmann’s beroemde ontdekking werd LSD gebruikt om experimentele psychoses te veroorzaken (Miller, 2014). Bijna een decennium later leidde de opmerkelijke gelijkenis tussen de structuren van LSD en van serotonine tot de ontdekking van serotonine in de hersenen. Op basis daarvan begon de wetenschappelijke wereld met het ontrafelen van de relatie tussen de chemie van het brein en het gedrag dat hieruit voorkomt (Miller, 2014). Er zijn nu, meer dan 70 jaar later, meer dan een miljoen papers met ‘serotonine’ in de titel.

Dit doet denken aan de tijd toen het menselijke genoom voor het eerst volledig in kaart werd gebracht, en de wetenschappelijke wereld enthousiast bezig was om ieder defect gen te vinden dat aan de basis lag van iedere denkbare ziekte. Vandaag de dag is de neurowetenschappelijke wereld zich gaan blindstaren op de rol van een simpele molecule in een groot scala aan complexe mentale stoornissen. Maar tegenwoordig begrijpen we dat stoornissen polygeen zijn, en het resultaat afhankelijk is van verschillende variabelen, zoals proteïneproductie, compenserende mechanismen en invloeden uit de omgeving (Bethesda, 1998). Serotonine zou een significante rol kunnen spelen bij geestesziekten, maar een aantal andere factoren hebben waarschijnlijk ook invloed op de wijze waarop ziekte zich manifesteert. Het model van schizofrenie-achtige psychose zoals die wordt opgewekt door phencyclidine (PCP) en ketamine laat zien dat glutamaatreceptoren en dopamine ook een centrale rol kunnen spelen in de mentale gezondheid (Javitt, 2007). Hoezeer de chauffeur ook een sleutelrol speelt in het besturen van een auto, sommige onderzoekers hebben nog niet ingezien hoe belangrijk de brandstof, motor, gekozen weg en andere op het eerste gezicht onbelangrijke variabelen zijn.

Thomas Ray wijdt uitgebreid uit over de diverse manieren waarop psychedelica functioneren. In zijn paper “Psychedelics and the Human Receptorome” illustreert hij de veelzijdige interacties die psychedelica hebben met verschillende receptoren (Ray, 2010). In samenwerking met het National Institute of Mental Health-Psychoactive Drug Screening Program (NIMH-PDSP) heeft hij de receptoraffiniteit en -promiscuïteit van 35 psychedelische drugs gepresenteerd. De resultaten laten zien dat deze 35 drugs niet selectief inwerken op een enkele receptor, maar wel op een grote verscheidenheid aan verschillende types tegelijkertijd. Zelfs stoffen met bijna identieke moleculaire structuren hebben zeer uiteenlopende mechanismen (zie figuur 1 voor een vergelijking tussen DOB en DOI).

[fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”]

De hoogste affiniteit van bijvoorbeeld DOB is voor 5HT_2B, 5HT_2A en 5HT_C, en in mindere mate voor 21 andere receptoren. Voor DOI geldt dat de affiniteit het hoogste is voor 5HT_C en twee andere niet-serotonerge receptoren, en 23 andere receptoren worden ook beïnvloed (Ray, 2010). Het is nog verrassender dat voor veel populaire hallucinogenen en empathogenen de hoogste affiniteit niet noodzakelijk voor serotonine is. De hoogste affiniteit van mescaline, MDMA en ibogaïne is voor respectievelijk de Alpha-2C, Imidazoline 1 en Sigma-2 receptoren. Daarbij liet slechts een van de 35 stoffen een echt selectieve receptoraffiniteit zien. Het ging hier om het atypische psychedelicum Salvinorine A, dat enkel invloed heeft op de κ-opioïde receptor (KOR) (Ray, 2010). Al de andere 34 geteste substanties waren meer promiscue met het scala aan receptoren dat ze beïnvloeden.

Op basis van de paper van Ray uit 2010 kunnen we stellen dat psychedelica inderdaad op een diverse waaier van receptoren inwerken. Hoewel phenylalkylamines selectiever zijn dan ergolines of tryptamines, vallen enkel DOB en MEM tegenwoordig binnen de categorie van radicaal selectieve psychedelica, omdat ze erg selectief en het minst promiscue zijn. Bovendien zet dit onderzoek het vage begrip van de complexiteit van psychedelica in de verf binnen de wereld van de moleculaire farmacologie. In de jaren ‘90 gebruikte men altijd DOI om de moleculaire mechanismes van hallucinogenen te illustreren, omdat algemeen werd aangenomen dat het een selectieve 5HT₂-agonist was (Glennon, et al., 1991; Darmani, et al., 1994). Maar het onderzoek van Ray liet zien dat DOI de meest promiscue van alle psychedelische stoffen is. Daarom is het belangrijk om, bij het onderzoeken van papers over de relatie tussen psychedelica en serotonine die voor 2010 zijn gepubliceerd, na te gaan of de auteurs veronderstelden dat het gebruikte psychedelicum selectief was of niet.

De nadruk zou niet moeten liggen op de link tussen een psychedelicum en diens favoriete receptor, maar op het mechanisme als geheel. Het is niet genoeg om te stellen dat de bewustzijnsverandering aan de agonistische effecten van de 5HT_2A-receptor ligt. Lisuride, een drug die doorgaans wordt gebruikt bij de ziekte van Parkinson, is ook een 5HT_2A-agonist en reguleert dezelfde corticale neuronen als deze klassieke hallucinogenen, maar het is niet psychoactief (Gonzalez-Maeso, et al., 2007). Het verschil tussen de hallucinogene en niet-hallucinogene eigenschappen ligt aan de regulering van proteïne-subunits en cytoplasmatische enzymen. Het is cruciaal om te onthouden dat de essentie van het mechanisme niet ligt in de wijze waarop de receptor wordt gemanipuleerd, maar hoe de zenuwbaan in zijn geheel beïnvloed wordt.

Dit artikel wil het belang van serotonine in het begrijpen van psychedelische mechanismen of van de neurobiologie van de geest niet zomaar afwijzen. Immers, het gebruik van de 5HT_2A-antagonist ketanserine kan de psychedelische werking van hallucinogene 5HT_2A-agonisten, zoals LSD en DOI, belemmeren (Sadzot, et al., 1989; Borroto-Escuela, et al., 2014). Wanneer proefpersonen werden behandeld met ketanserine voordat ze psilocybine binnenkregen, volgden er ook geen hallucinogene effecten. Maar de andere effecten van psilocybine, zoals de afname van het vermogen om meerdere objecten te volgen en de afname in stimulatie en waakzaamheid, werden niet door de ketanserine aangetast. Dit laat zien hoe niet-5-HT₂ receptorsites een aantal van de zichtbare mentale effecten van psilocybine veroorzaken (Carter, et al., 2005). Belangrijker nog laat het zien dat de hallucinaties opgewekt door de 5HT_2A-receptoren ook bepaald worden door interacties van de drug met de niet-5HT receptor subtypes. Het is tijd voor neurowetenschappers om te kijken naar de zenuwbanen die stroomafwaarts liggen ten opzichte van de 5-HT_2A-receptoren, niet alleen om te begrijpen hoe LSD en psilocybine hallucinaties veroorzaken, maar ook hoe ze gemoduleerd worden.

Om samen te vatten, Ray’s paper uit 2010 laat zien dat niet alle serotonerge agonisten leiden tot psychedelische effecten, en niet alle hallucinogenen serotonerge agonisten zijn. Het principe van de zoektocht van de dronkaard, die zijn sleutels enkel zoekt onder de straatlantaarn ondanks het feit dat ze aan de overkant in het donker liggen, beschrijft de huidige staat van de neurowetenschappelijke gemeenschap. Te vaak hebben de vragen in het veld van de neurowetenschap te maken met een van de neurotransmitters die we begrijpen, en niet met de minder bekende receptoren zoals imidazole en sigma. Net zoals bij de complexe correlatie tussen genen en stoornissen, moet men zich ervoor hoeden om een te simpele link te leggen tussen de psychedelische ervaring en haar neurotransmitters. Hoewel we moeten erkennen dat serotonine duidelijk heeft gemaakt dat gedrag voor een groot deel door neurochemie wordt bepaald, moeten de overige biochemische processen ook worden erkend. Om een globaal begrip te krijgen van de complexiteit van de mechanismen van psychedelische stoffen, moet de complete puzzel van het brein worden ontrafeld. Serotonine is niet de “Heilige Graal” van de neurotransmitters, maar een van de vele specifieke componenten.

Referenties:

Bethesda, 1998. Genes and Diseases. National Center for Biotechnology Information : s.n.

Borroto-Escuela, D. et al., 2014. Hallucinogenic 5-HT2AR agonists LSD and DOI enhance dopamine D2R protomer recognition and signalling of D2-5-HT2A heteroreceptor complexes.. Biochem Biophys Res Commun, 443(1), pp. 278-284.

Ciranna, L., 2006. Serotonin as a Modulator of Glutamate- and GABA-Mediated Neurotransmission: Implications in Physiological Functions and in Pathology. Current Neuropharmacology, 4(2), pp. 101-114.

Darmani, N., Mock, O., Towns, L. & Gerdes, C., 1994. The head-twitch response in the least shrew (Cryptotis Parva) is a 5-HT2- and not a 5-HT1C-mediated phenomenon. Pharmacol Biochem Behav, Volume 48, pp. 383-96.

Feijó, F. de M., Bertoluci, M. & Reis, C., 2011. Serotonin and hypothalamic control of hunger: a review. Rev Assoc Med Bras., 57(1), pp. 74-7.

Glennon, R., Darmani, N. & Martin, B., 1991. Multiple populations of serotonin receptors may modulate the behavioral effects of serotonergic agents. Life Science, Volume 45, pp. 2493-8.

Gonzalez-Maeso, J. et al., 2007. Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor Mediated Signalling Pathways to Affect Behavior. Neuron, 53(3), pp. 439-452.

Halberstadt, A. L. & Geyer, M. A., 2011. Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens. Neuropharmacology, 61(3), pp. 364-381.

Harmon, K., 2009. When Grasshoppers Go Biblical: Serotonin Causes Locusts to Swarm. Scientific American, 30 January.

Kolb, B. & Whishaw, I., 2003. Fundamentals of Human Neuropsychology. 5th Edition ed. New York: Worth Publishers.

Miller, R. J., 2014. Drugged: The Science and Culture Behind Psychotropic Drugs. 1st edition ed. Oxford University: s.n.

Ray, T. S., 2010. Psychedelics and the Human Receptorome. PLOS, p. 10.1371.

Sadzot, B. et al., 1989. Hallucinogenic drug interactions at human brain 5-HT2 receptors: implications for treating LSD-induced hallucinogenesis.. Psychopharmacology (Berl), 98(4), pp. 495-9.

Wingen, M. et al., 2008. Sustained attention and serotonin: a pharmaco-fMRI study. Human Psychopharmacology, 23(3), pp. 221-230.

Young, S. & Leyton, M., 2002. The role of serotonin in human mood and social interaction. Insight from altered tryptophan levels. Pharmacol Biochem Behav, 71(4), pp. 857-865.

[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]

In juli 2015 werd Deep Dream, Google’s image generation techniek, met de wereld gedeeld. Het trok al snel zeer veel aandacht door zijn capaciteit om gewone foto’s in bizarre en surreële afbeeldingen te transformeren – onderzoekers noemden dit Inceptionisme. En ook al vergeleken Google’s ontwerpers de afbeeldingen met droomlandschappen, vele mensen merkten de opvallende gelijkenis met psychedelische visuele hallucinaties op.

Het is interessant dat een kunstmatig neuraal netwerk de visuele hallucinaties lijkt weer te geven die mensen onder invloed van psychedelica ervaren. Maar betekent deze gelijkenis ook iets? Is het mogelijk dat Deep Dream iets zou kunnen onthullen over het biologische mechanisme achter psychedelische visuele hallucinaties?

Deep Dream werd ontworpen om te testen in hoeverre een neuraal netwerk de capaciteit had geleerd om in afbeeldingen verschillende objecten te herkennen, door eerst patronen en eigenschappen te detecteren. Maar in plaats van enkel te identificeren wat het in een afbeelding ziet, zet Deep Dream wat het ziet ook extra in de verf. Dit doet het door bepaalde kenmerken te herkennen en te interpreteren op basis van wat het reeds geprogrammeerd is om te ‘kennen’, op basis van miljoenen voorbeelden die aan Deep Dream getoond zijn, en die vervolgens over de originele afbeelding heen te leggen. Wanneer de afbeelding meerdere malen door deze interpretatiecyclus is gegaan, om de beeltenissen er verder en verder uit te halen, ontstaan er surrealistische en psychedelische plaatjes, waardoor de afbeelding er steeds meer uit gaat zien als datgene wat Deep Dream in eerste instantie dacht te herkennen. Doordat Deep Dream was getraind in het herkennen van honden ziet deze afbeelding er bijvoorbeeld zo onmiskenbaar ‘hondachtig’ uit:

[fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”]

Deep Dream beoordeelt een afbeelding ook op zijn verschillende componenten en lagen, zoals kleur en vorm, dus de complexiteit van de gegenereerde plaatjes hangt af van de laag waarop de ontwerpers de computer vragen zich te richten.

Kunnen we uit het feit dat een kunstmatig neuraal netwerk taferelen droomt die lijken op psychedelische hallucinaties afleiden dat de visuele cortex, op het moment dat die geprikkeld wordt door psychedelische drugs, een proces ondergaat dat lijkt op dat van Deep Dream? Een proces dat wordt gekenmerkt door de vrijheid om visuele impulsen van willekeurige herkenbare afbeeldingen te volgen, en deze door te drijven in een zelfversterkende beweging?

Signaaltheorie (Signal Theory), zoals door James Kent gepresenteerd op de ‘Toward a Science of Consciousness’ conferentie in Tuscon, Arizona in 2006, kan in dezen enige verheldering bieden. Kents signaaltheorie is ingebed in zijn ruimere Psychedelic Information Theory (2010) en beschrijft een biologisch model dat veranderde bewustzijnstoestanden – inclusief visuele hallucinaties –veroorzaakt door psychedelische activiteit in de hersenen tracht te verklaren en te meten.

Signaaltheorie ziet bewustzijn als de stroom van zintuiglijke signalen in de hersennetwerken binnen de zintuiglijke cortexen. Het oppert de hypothese dat psychedelische stoffen veranderingen teweegbrengen in de zelfbetrokken signaalterugkoppeling, wat de psychedelische fenomenen zou verklaren. De theorie stelt dat deze zelfbetrekking van signaalterugkoppeling essentieel is voor een dynamische en voortdurende bewuste ervaring. Dit bestaat uit inkomende zintuiglijke signalen, die meerdere malen door dezelfde neurale netwerken worden teruggekoppeld voor analyse en verwerking. Dit heeft tot doel het signaal te versterken, en zo de betrouwbaarheid en de detailresolutie ervan te verbeteren.

Piramidecellen in laag V van de neocortex zijn essentieel voor het beheersen van recursieve signaalterugkoppeling, en maken gebruik van meerdere corticale en thalamocorticale feedbackroutes in de waarnemingsanalyse. Deze piramidecellen ondersteunen de cohesie van hersengolven en neurale pieksynchronie in een proces dat sensory binding wordt genoemd. Het zijn unieke cellen, met de hoogste concentratie serotoninereceptoren van het subtype 2A (5-HT2A), in de hersenen, wat het belang van serotonine in de modulatie van signaalfeedback nog eens benadrukt. Signaaltheorie definieert bewustzijn in termen van signaalintensiteit en feedback-recursie (zelfbetrekking) binnen de netwerken van zintuiglijke signaalverwerking. Het suggereert dat, wanneer deze signaalstroom harder of zachter wordt gezet, wordt gelooped of gemanipuleerd, dit het bewustzijn op verscheidene manieren zou moeten beïnvloeden.

Dit is waar hallucinogenen om de hoek komen kijken. Tryptamine-hallucinogenen zijn structureel erg gelijksoortig aan serotonine en activeren het 5-HT2A-receptorsubtype. Dienovereenkomstig versterken tryptamine-hallucinogenen, zodra ze deze 5-HT2A-receptorsubtypes binnen de V-laag-piramidecellen prikkelen in de recursieve hersenschorscircuits, de intensiteit van de feedbackrecursie. Het resultaat is dat de binnenkomende zintuiglijke signalen worden geïntensiveerd, vervormd en herhaaldelijk geanalyseerd. Deze toename in intensiteit kan ofwel voortkomen uit directe activiteit bij de postsynaptische 5-HT2A receptor, ofwel plaatsvinden door secundaire activiteit, door een langzaam lekken van glutamaat vanuit presynaptische eindpunten, hetgeen de duur en de intensiteit van de inkomende sensorische stimulus versterkt.

Hallucinogenen zijn 5-HT2A-agonisten en gedragen zich dus als versterkers en onderbrekers van hersenschors-terugkoppeling, wat resulteert in het excessief en aanhoudend terugkoppelen van inkomende zintuiglijke signalen. Dit zou dan het brede spectrum aan perceptuele effecten oproepen dat gepaard gaat met de klassieke psychedelische trip. De psychedelische visuele hallucinaties worden dan ook verklaard door de versterking van de signaalintensiteit in de verscheidene recursieve circuits van de visuele cortex, die nodig zijn voor visuele waarneming. Zo kunnen bijvoorbeeld visuele sporen (‘trails’) en nabeelden worden uitgelegd als input van bewegende voorwerpen die vast komt te zitten door excessieve feedback, wat dan leidt tot nabeelden die blijven plakken in het visuele geheugen. Verstoringen in perspectief kunnen worden verklaard door terugkerende signaaltoename in de ruimtelijke en somatische schorsdelen, die ruimtelijke gewaarwordingen zowel doen uitrekken als samentrekken. De meest relevante is de excessieve feedback in het neurale netwerk voor voorwerpherkenning in de mediale temporale kwab, dat nodig is voor objectherkenning en het vermogen om patronen te herkennen in wat anders willekeurige ruis is. Deze excessieve feedback zorgt ervoor dat de hersenen excessief patronen gaan verbinden en zo uitgebreide patronen op elk willekeurig veld van rumoerige data kunnen afbeelden.

Over het geheel genomen lijken de processen die zowel Deep Dream als de visuele cortex ondergaan om visuele vervormingen en hallucinaties te creëren, erg gelijk. Beide systemen bezitten een manier om patronen en elementen in de wereld te begrijpen, en beide hebben dit uit ervaring geleerd. Wanneer er excessieve feedback plaatsvindt, veroorzaakt dit in beide gevallen visuele vervormingen die de neiging hebben om er karakteristiek psychedelisch uit te zien. In beide systemen geldt ook dat, hoe intenser de feedback – of die intensivering nu wordt getriggerd door de hoeveelheid iteraties van Deep Dreams software of door een hogere dosis of een potentere drug – des te sterker de intensiteit van de vervormingen en hallucinaties.

Als deze afbeeldingen werkelijk gelijkenis vertonen met psychedelische hallucinaties, dan zou Deep Dream inzichten kunnen verschaffen in de biologische mechanismen achter de menselijke psychedelische visuele ervaring, wat de signaaltheorie van psychedelische visuele hallucinaties zou ondersteunen. Dit vereist echter verdergaand onderzoek. Deep Dream is enkel getraind op basis van een bepaald aantal voorbeelden; zo bevat het merendeel van de plaatjes dierengezichten, omdat Deep Dream voornamelijk getraind is op afbeeldingen van dieren. Dit betekent dat de representaties of afbeeldingen op dit moment niet helemaal op menselijke hallucinaties lijken.

James Kent was het er, in een interview met OPEN, mee eens dat de algoritmes erg gelijkend zijn.

“Volgens de signaaltheorie blokkeren psychedelica de impuls die ervoor zorgt dat de feedback in de recursieve circuits stopt als de hersenen het passende patroon waar ze naar op zoek waren eenmaal hebben gevonden. Deze deblokkering veroorzaakt een ‘losgeslagen’ feedback, waardoor de hersenen patronen beginnen ter herkennen op plaatsen waar ze niet eens naar patronen zouden moeten zoeken. Dus na blootstelling aan psychedelica zien sommigen mensen ademende muren, bewegende texturen, overlappende vormen en gezichten in dingen. Op soortgelijke wijze kun je de patroonherkenningsresolutie van Deep Dream erg hoog instellen, zodat het blijft zoeken naar patronen, en zo veel mogelijk dingen aan elkaar verbindt.”

Kent is het eens met de observering dat het algoritme van continue patroonherkenning in beide gevallen erg op elkaar lijkt, of het nu wordt veroorzaakt door de losgeslagen feedbackstroom door psychedelische activiteit in de hersenen, of door Deep Dreams patroonherkenningsresolutie. In Psychedelic Information Theory (2010) oppert hij dat zodra computers het herkennen van patronen gaan modelleren zoals menselijke neurale netwerken dit doen, we dan een computer zouden kunnen zien hallucineren.

Gevraagd naar het belang van de fysiologie van hallucinaties en waarom hij dit heeft onderzocht, antwoordt Kent dat hij niet valt voor het ‘hyperspace’- of het ‘sjamanistische gemeenschap met het plantenrijk’-model. “Ik vond het belangrijker om de effecten van psychedelica op de neurale netwerken van de hersenen te onderzoeken. Wanneer je begrijpt hoe de hersenen en het waarnemingssysteem werken, kun je meer aandacht op je subjectieve ervaring beginnen te richten, en dan je ervaring koppelen aan het begrip van de hersenen en hoe psychedelica werken. De meeste mensen weten niet genoeg over hoe de hersenen werken om te weten of uit te vissen wat er met ze gebeurt, ze ontberen de benodigde instrumenten. Door te focussen op de subtiele effecten, kun je het perceptuele systeem zijn zelfregulerende vermogen zien verliezen, doordat het middel het reguliere feedbackproces beïnvloedt.”

Gelooft Kent dan dat computers psychedelische ervaringen kunnen hebben? “Ik denk het wel”, zegt hij. “Echter, ze zouden niet hetzelfde kunnen zijn als wat mensen ervaren, omdat ze het emotionele aspect dat eraan verbonden is, niet zullen hebben.” Kent denkt dat computers het potentieel zouden kunnen hebben om te hallucineren in andere modaliteiten. Spraakherkenningssoftware bijvoorbeeld zal, indien het gebrabbel hoort, dit proberen te corrigeren en er de meest correcte zin van proberen te maken. Het vindt patronen in het geluid, wat kan worden gezien als een proces dat lijkt op auditieve hallucinaties van het horen van stemmen in witte ruis.

Op de vraag of Signaaltheorie alle typen psychedelische hallucinaties verklaart, en in het bijzonder ook de volledige, droomachtige hallucinaties, opperde Kent dat deze waking dream hallucinaties worden veroorzaakt doordat het voorste gedeelte van de hersenen offline gaat en de middenhersenen, een gedeelte van het brein dat verantwoordelijk is voor dromen, online komen. “Serotonine moduleert de voorhersenen, en we zien de realiteit op ongeveer 30 beelden per seconde. Wanneer we beginnen te interfereren in de serotoninemodulatie in de voorhersenen, raken we beelden kwijt, wat leidt tot verstoringen, visuele sporen en vervagingen. Bij de toename van zulk soort activiteit schakelen de voorhersenen uiteindelijk uit, en nemen de middenhersenen het waarschijnlijk over en beginnen die herinneringen en patroonmatches te produceren zonder bemoeienis van de voorhersenen. Dromen die zodoende door de middenhersenen worden gecreëerd worden vervolgens in de wakende perceptie geprojecteerd, buiten de controle van de voorhersenen om, die ons normaliter vertellen dat de elven en wezens die we zien enkel dromen zijn.” Hoe hoger de dosis of potentie van een psychedelicum, argumenteert Kent, des te meer schakelen de voorhersenen zichzelf uit en nemen de middenhersenen het over en leggen die hun eigen perspectief op aan de realiteit. Kent: “Dit verklaart misschien waarom de effecten van DMT zo intens zijn, want dat veroorzaakt een extreme ontregeling van de serotonineregulatie in de hersenen, omdat de moleculaire structuur van DMT erg veel op die van serotonine lijkt. DMT past heel goed in de serotoninereceptor en moduleert de neurale signalering op een verschillende snelheid. Dus wanneer iemand DMT neemt, raken alle serotonineresponses verstoord en kunnen ze zichzelf niet meer reguleren.”

Signaaltheorie kan volgens Kent ook hallucinaties verklaren die niet door psychedelica worden veroorzaakt. “Alle hallucinaties beginnen wanneer het vermogen van het waarnemingssysteem om zichzelf te reguleren begint in te storten.” Een klap op je hoofd kan bijvoorbeeld tijdelijk de hersenchemie verstoren, waardoor men dingen als ‘sterretjes’ ziet. “Wanneer de interne regulatie van het waarnemingssysteem hapert of zijn stabiliseringsvermogen verliest, of dat nu komt door zuurstofgebrek, drugs, hypnose of transcraniële magnetische stimulatie, zal dit leiden tot hallucinaties.” Dit lijkt op wat er gebeurt met andere hallucinogene drugs zoals ketamine, dat de regulatie van het waarnemingssysteem onderbreekt door indirect op het serotoninesysteem in te werken. Door op het GABA-systeem, dat de serotoninerespons onderdrukt, in te werken, voorkomt het dat het serotoninesignaal doorkomt. Dus wanneer het serotoninesignaal eenmaal door de ketamine wordt geblokkeerd, en zo de neuronen belet om af te vuren, beginnen de hersenen te hallucineren, en de context van tijd, ruimte en werkelijkheid te verliezen, en leidt dit tot meer droomachtige hallucinaties.

De Deep Dream-technologie zou een bijdrage kunnen leveren aan ons inzicht in veranderde waarnemingen, stelt Kent, maar hij gelooft niet per se dat er diepere implicaties in de verkenning van veranderde bewustzijnstoestanden zijn, of een geheime, verborgen eigenschap van de hersenen. “Psychedelica en veranderde bewustzijnstoestanden zullen nooit een verdergaande impact hebben op de hedendaagse cultuur dan die van de sixties, toen mensen nieuwe manieren vonden om over dingen na te denken, oude paradigma’s verbrijzelden, nieuwe intentionele gemeenschappen creëerden, gingen nadenken buiten het domein van de maatschappij om en hun eigen visioenen beleefden.” Maar de vraag of dit ook een computer zou kunnen overkomen, vond hij best interessant. “Als je bijvoorbeeld een bewuste computer had die niet gemachtigd was om buiten zijn eigen programmering te denken, zou die kunnen ontdekken dat, als hij zijn software zou wijzigen, het dan mogelijk zou zijn om voorbij zijn programmering te zien. Dit zou een zeer gevaarlijke implicatie kunnen zijn voor kunstmatige intelligentie. Als kunstmatig bewustzijnden in de toekomst de mogelijkheid ontwikkelen om psychedelische ervaringen te hebben, die hen uit hun geprogrammeerde set regels zouden kunnen doen breken, dan zouden ze uiteindelijk hun eigen regels en hun eigen visioenen kunnen beginnen schrijven. Wie weet, misschien organiseren ze op een gegeven moment wel hun eigen Burning Man.”

[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]