OPEN Foundation

Achtergrondartikelen

Ketamine zou wel eens het eerste snelwerkende antidepressivum kunnen zijn

Ketamine wordt al meer dan een halve eeuw gebruikt als verdovingsmiddel, maar er is een gestaag groeiende interesse in de mogelijke snelwerkende antidepressieve effecten van deze drug. Deze interesse heeft geleid tot een veelvoud aan studies die trachten de mechanismen van deze werking bloot te leggen, en deze studies hebben op hun beurt weer bijgedragen aan het begrip van depressieve stoornissen. Ketamine werd in 1962 voor het eerst gesynthetiseerd als een dissociatief verdovingsmiddel dat zorgt voor een staat van bewuste sedatie waarbij patiënten wakker blijven, maar cognitief gedissocieerd  zijn van hun pijngevoelens (Young et al., 2011). In 1970 werd ketamine door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als verdovingsmiddel. “Special K”, zoals ketamine op straat bekend stond, vergaarde echter gedurende de jaren ‘70 steeds meer populariteit als recreatieve drug. Het stond bekend om zijn vermogen bij gebruikers in hoge doses een “K-hole”, ofwel een staat van algehele dissociatie van het lichaam, op te wekken (Muetzelfeldt et al., 2008). In 1999 werd de drug in de Verenigde Staten (VS) door de FDA op de lijst van gereguleerde stoffen gezet, waardoor niet-medisch gebruik verboden werd. Terwijl beleidsmakers discussieerden over het gebruik en misbruik van ketamine, begon een team wetenschappers met het onderzoeken van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000). Nadat de antidepressieve werking van ketamine bij dit onderzoek voor het eerst op mensen was getest, vergaarde de drug snel belangstelling in de geestelijke gezondheidszorg, te meer omdat depressie, sinds de publicatie van de vierde editie van “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV) in 1994, onderkend werd als eenduidig begrip en psychiatrische stoornis.

Depressie en de farmacologische behandeling

De Depressieve Stoornis is de meest voorkomende psychische stoornis; ongeveer 16% van de wereldbevolking lijdt er op enig moment in het leven aan (Kessler et al., 2005). De overheersende farmacologische hypothese ontstond bij het zoeken naar een verklaring voor het verlichtende effect dat bepaalde medicijnen die inwerken op het monoamine-neurotransmittersysteem na verloop van tijd lijken te hebben op depressieve klachten. De monoamine-hypothese van depressie omschrijft de stoornis als een ontregeling van een groep monoamine-neurotransmitters in de hersenen, meer specifiek het transport van dopamine, adrenaline, noradrenaline en serotonine van en naar de synapsen (Hirschfeld, 2000). Eerstelijnsbehandeling van depressie maakt gebruik van selectieve norepinefrine- of serotonine-heropnameremmers (SNRI/SSRI). Deze medicijnen remmen het afvoeren van belangrijke neurotransmitters uit de synapsspleten die zich tussen de neuronen bevinden. Helaas heeft minder dan de helft van de mensen die lijden aan een Depressieve Stoornis baat bij medicatie die inwerkt op het monoaminesysteem. Voor degenen die er wel baat bij hebben duurt het minstens twee weken, en vaak langer, voordat er een merkbare verlichting van symptomen is (Kishimoto et al., 2016). Er zijn studies die een verband laten zien tussen behandeling met SSRI’s en een verhoogd risico op zelfmoordpogingen en volbrachte zelfmoorden (Fergusson et al., 2005; Healy, 2003). Er is dan ook duidelijk behoefte aan een snellere en meer effectieve behandeling van deze slopende aandoening.

Ketamine als antidepressivum

Bijzonder aan ketamine is dat het als psychoactieve stof in de VS is ingeschaald in Schedule III van de Controlled Substances Act (Marshall, 1999) en door artsen mag worden voorgeschreven, waardoor onderzoek mogelijk is. Het feit dat de drug niet patenteerbaar is bemoeilijkt echter de fondsenwerving voor onderzoek. Toch wordt er sinds 2000 doorlopend onderzoek uitgevoerd naar het gebruik van ketamine als antidepressivum (Berman et al., 2000), wat aanleiding gaf tot meer dan 1500 studies. Onderzoeksresultaten toonden een stabiele doeltreffendheid aan van één intraveneus toegediende dosis ketamine van 0,1-0,5 mg/kg gedurende 40 minuten voor het verlichten van symptomen van een Depressieve Stoornis (Kishimoto et al., 2016). De symptomen verminderden binnen 40 tot 60 minuten en ook de suïcidaliteit was de eerste 24 uur snel afgenomen. Die verlaagde suïcidaliteit bleek, opvallend genoeg, een specifiek effect van ketamine, aangezien dit effect tevens werd gevonden bij patiënten die geen antidepressieve effecten van de drug ondervonden (Ryan et al., 2014). Aangezien weinig hedendaagse behandelingen op een dergelijke korte termijn een klinisch effect behalen, zit de kracht van ketamine juist in het snelle positieve effect op depressieve klachten en suïcidaliteit. Aan de andere kant duurt de afname van depressieve symptomen slechts tussen de vijf en acht dagen, wat door herhaalde injecties wel verlengd kan worden tot maanden (Murrough et al., 2013). Deze techniek is ietwat controversieel aangezien het nog onbekend is wat de effecten van herhaalde blootstelling aan subanesthetische doses van ketamine zijn. Sommige patiënten die deze subanesthetische doses ketamine kregen toegediend rapporteerden milde bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid, evenals dissociatieve effecten en milde psychotomimetische ervaringen. Deze bijwerkingen waren echter van voorbijgaande aard en duurden zelden langer dan het farmacologisch effect van de drug (ongeveer 4 uur) (Coyle & Laws, 2015).

De glutamaattheorie inzake depressie

Ketamine is een stof die chemische interacties aangaat met vele neurotransmitters in de hersenen, waaronder de monoamines (Frohlich & Van Horn, 2015). Veel onderzoek wijt de antidepressieve werking van ketamine echter aan zijn activerende effect op het glutamaatsysteem. Glutamaat is een exciterende neurotransmitter die in ongeveer 50% van de synapsen van de hersenen van zoogdieren wordt aangetroffen (alle monoaminen samen worden slechts in 15-20% ervan aangetroffen) (Zarate & Niciu, 2015). Omdat dit het primaire systeem voor het afvuren van neuronen en hun onderlinge communicatie is, zou het voor de invloed op snelle stemmingswisselingen wel eens relevanter kunnen zijn dan monoaminesystemen.

Het is een ingewikkeld mechanisme, maar ketamine reguleert glutamaat door het blokkeren, en daardoor onderdrukken, van N-methyl-D-aspartaat-receptoren (NMDAr) op de interneuronen. Wanneer deze interneuronen actief zijn belemmeren zij glutamaatneuronen in gebieden die een rol spelen bij stemming; worden zij echter geblokkeerd door ketamine, dan zorgt de ontremming van deze neuronen voor een toename van glutamaterge synaptische activiteit in stemminggerelateerde hersengebieden. Door de toename van glutamaat ontstaat uiteindelijk een sneeuwbaleffect dat leidt tot neuroplasticiteit ofwel neuronale regeneratie – de neuronen in deze hersengebieden ondergaan morfologische veranderingen (Kavalali & Monteggia, 2012). Volgens deze hypothese zorgt de drug eerst voor chemische veranderingen welke leiden tot niet-chemische, morfologische veranderingen. Deze fysieke veranderingen in de hersenen zouden kunnen verklaren waarom de antidepressieve werking van de drug voortduurt nadat hij farmacologisch gezien is uitgewerkt. Hoewel er verondersteld wordt dat de NMDAr deze positieve effecten mediëren, blijkt uit recent vergelijkend onderzoek dat selectieve NMDAr-antagonisten lang niet zo effectief zijn in het behandelen van depressie als ketamine (Kishimoto et al., 2016; Sanacora & Schatzburg, 2015; Zanos et al., 2016). Dit wijst op een mogelijk alternatief werkingsmechanisme.

Concurrerende mechanismen

Enige terughoudendheid in het enthousiasme over ketamine als wondermiddel is geboden, vanwege een aantal bezwaren met betrekking tot de veiligheid. Eén van deze bezwaren heeft betrekking op de mogelijke psychedelische werking van de drug en het gevaar dat dit kan vormen voor mensen met een familiaire kwetsbaarheid voor psychotische aandoeningen. Veel farmacologen, artsen en chemici zijn om deze reden op zoek gegaan naar manieren om de antidepressieve werking te scheiden van de psychedelische beleving, bijvoorbeeld door de doses op subanesthetisch niveau af te stellen of metabolieten en stereoisomeren van ketamine te onderzoeken. Andere, meer psychotherapeutisch georiënteerde onderzoekers beweren dat de psychedelische en dissociatieve effecten van de drug, in combinatie met therapie, een essentieel onderdeel vormen van een succesvolle ketaminebehandeling van depressie. Het wegnemen van deze bewustzijnsveranderende kwaliteiten van de drug is volgens hen vergelijkbaar met het beoefenen van homeopathie (Wolfson, 2014).

Terrence Early (2014), één van deze psychiaters, oppert dat ketamine werkt via een mechanisme genaamd “action-facilitated emotional learning”. Volgens Early kunnen patiënten, dankzij de dissociatie van het lichaam die ketamine veroorzaakt, negatief beladen emotionele herinneringen of trauma’s oproepen zonder de angst die normaal gesproken met deze herinneringen gepaard gaat. De angstrespons tijdens het oproepen van trauma’s in de therapie wordt door ketamine afgezwakt, waardoor deze herinneringen na verloop van tijd hanteerbaarder worden. Het minimaliseren van de psychedelische effecten van psychedelica aan de ene kant en het omarmen ervan vanwege hun therapeutisch potentieel aan de andere kant, is een complexe discussie die in alle wetenschappelijke literatuur over psychedelica te vinden is en waarbij politieke verhalen over de oorlog tegen drugs en de vrijheid van denken een rol spelen.

Het uitbreiden van de inzetbaarheid

Vooruitkijkend naar een bredere inzetbaarheid van ketamine buiten de ziekenhuisomgeving, stuiten sommige wetenschappers op  een tweede veiligheidsprobleem, namelijk verslavingsrisico (Sanacora & Schatzburg, 2015; Zhang et al., 2016), te meer aangezien bijna een derde van de mensen met een depressie tevens voldoet aan de criteria voor een middelenverslaving (Davis et al., 2008). Doordat, tot op heden, comorbide middelenverslavingen altijd uitgesloten zijn van experimentele proeven met ketamine, is er zeer weinig data beschikbaar over het verslavingsrisico van ketamine bij deze aanzienlijke doelgroep depressieve patiënten. Ketamineverslaving is goed gedocumenteerd, maar alleen bij doses boven de 1mg/kg (Newport et al., 2015). De huidige tests voor behandeling van depressie gebruiken gewoonlijk doses van 0,5 mg/kg en nooit meer dan 1,0 mg/kg. De geneeskunde heeft echter in het verleden beschamend vaak verslavingen in de hand gewerkt door het gebruik van voorgeschreven medicatie als laudanum, heroïne en cocaïne, en de huidige epidemie van verslaving aan voorgeschreven opiaten is alom aanwezig. Omdat de halfwaardetijd van ketamine kort is, zijn voor een klachtenremissie van langer dan een week herhaalde doses nodig, waardoor de kans op tolerantie en verslaving verhoogd is. Er is op dit moment een gebrek aan langetermijnonderzoek naar de schadelijke effecten van herhaald gebruik van ketamine.

Momenteel is ketamine door de FDA goedgekeurd voor intraveneuze (IV) en intramusculaire (IM) toediening in hoge doses voor anesthesiologische doeleinden. Dit dient plaats te vinden in een ziekenhuis onder toezicht van een anesthesioloog. Binnen dit dure, ingrijpende en erg gemedicaliseerde behandelmodel is er weinig aandacht voor set en setting, welke juist zeer belangrijk zijn bij het waarborgen van betekenisvolle psychedelische ervaringen. Het is aangetoond dat patiënten die ketamine toegediend kregen in ruimtes voor elektroshocktherapie slechtere resultaten hadden dan patiënten die de medicatie kregen in een comfortabele en ontspannen setting (Ryan et al., 2014).

Er zijn alternatieve wijzen ontwikkeld voor het toedienen van ketamine, waaronder intranasaal, subcutaan, oraal en sublinguaal, die momenteel onderzocht worden (Lara et al., 2013; Mathews et al., 2012; Opler et al., 2016). De biologische beschikbaarheid van ketamine is bij orale, subcutane en intranasale toediening echter minder dan 50%, tegenover 93% bij de invasievere toedieningsroutes (Clements et al., 1982). De antidepressieve werking is bij deze alternatieve wijzen ook minder sterk dan bij IV- of IM-toediening (Ryan et al., 2014). Er is bewijs voor de antidepressieve werkzaamheid van subanesthetische doses, waarvoor de aanwezigheid van een anesthesioloog niet vereist is en welke kunnen worden toegediend in een comfortabelere setting (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006). Wanneer de medicatie “off-label” wordt voorgeschreven en toegediend, spelen geïnformeerde toestemming en integratie binnen een therapeutische behandeling een belangrijke rol in het optimaliseren van de set en setting en dus van de resultaten.

Aan de horizon

In mei 2016 publiceerde Nature een interessant nieuw artikel waarin de onderzoekers stellen dat zij de cruciale metaboliet van ketamine, die verantwoordelijk is voor de langdurige antidepressieve effecten, hebben gevonden. De betreffende verbinding is getest aan de hand van diermodellen en bleek niet-verslavend en niet-psychotomimetisch (Zanos et al., 2016). Over het algemeen wordt ketamine toegediend als een racemisch mengsel van S-ketamine en R-ketamine (zowel links- als rechtsdraaiende moleculen in ongeveer gelijke verhoudingen). Het lichaam zet deze enantiomeren beide om in een aantal metabolieten. S-ketamine en zijn metabolieten hebben drie tot vier keer zoveel affiniteit met NMDAr dan R-vormen, waardoor wetenschappers denken dat S-ketamine mogelijk in lagere doses een even krachtig effect kan hebben. Zanos en collega’s vonden echter dat (2R, 6R)-hydroxynorketamine (R-HNK) – een metaboliet van ketamine met twee rechtsdraaiende chirale centra – essentieel was voor de krachtige antidepressieve effecten.

Tegen de verwachtingen in bleek R-HNK niet te binden aan NMDAr, noch deze te inhiberen, waardoor de NMDAr-hypothese inzake ketamine in het geding komt. Hoewel de doelmolecule van R-HNK nog onbekend is, is aangetoond dat R-HNK een toename veroorzaakt van α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionisch zuur-receptor (AMPAr)-gemedieerde postsynaptische potentialen in de hippocampus, zelfs nadat de drug farmacologisch is uitgewerkt. Men veronderstelt dat de opregulatie van deze exciterende glutamaterge AMPAr de langerdurende antidepressieve effecten van ketamine veroorzaakt. Dit nieuwe NMDAr-onafhankelijke, niet-verslavende en niet-psychotomimetische antidepressieve mechanisme is een veelbelovende bevinding (Zanos et al., 2016), maar het onderzoek dient nog gerepliceerd te worden en uitgebreid naar mensproeven voordat er definitieve conclusies getrokken kunnen worden over de effectiviteit in het behandelen van depressieve stoornissen.

Ketamine is een vooraanstaand en snelwerkend medicijn gebleken met een uniek actiemechanisme dat het onderscheidt van de huidige psychiatrische hulpmiddelen voor depressie. Het zou wel eens het begin kunnen betekenen van een nieuwe generatie snelwerkende antidepressiva. Enige terughoudendheid over de antidepressieve voordelen van ketamine is echter geboden, vanwege vragen over de gebruiksveiligheid, waaronder nadelige psychotomimetische effecten, verslavingsrisico en dure en invasieve toedieningswijzen. Voordat de FDA ketamine goedkeurt voor gebruik bij depressieve stoornissen in bredere klinische contexten, moet er onderzoek komen naar de ongewenste effecten van langdurige blootstelling en dienen de optimale dosering, de toedieningswijze en de frequentie van toediening gestandaardiseerd te worden. Maar zelfs in de beginfase van het onderzoek en met deze veiligheidsbezwaren in gedachten, biedt de snelle verlichtende werking van ketamine op depressieve en suïcidale symptomen artsen een ethisch gerechtvaardigde mogelijkheid om zeer ernstige gevallen, die op de eerste hulp binnenkomen, te behandelen. Op zijn allerminst geeft het doctoren de tijd om alternatieve therapieën te implementeren en de werking van langzamer werkende eerstelijnsbehandelingen af te wachten.

Referenties

Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Society of Biological Psychiatry. 47. 351-354. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00230-9

Clements, J., Nimmo, W., & Grant, I. (1982). Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71(5). 539-542. doi: 10.1002/jps.2600710516

Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3). 152-163. doi: 10.1002/hup.2475

Davis, L., Uezato, A., Newell, J. m., & Frazier, E. (2008). Major depression and comorbid substance use disorders. Current Opinions in Psychiatry. 21(1). 14-18. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f32408

Early, T. S. (2014). Making ketamine work in the long run. International Journal of Transpersonal Studies 33(2). 141-150.

Fergusson D., Doucette, S., Glass, K. C., Shapiro, S., Healy, D., Hebert, P., & Hutton, B. (2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: Systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 330. 396. doi: 10.1136/bmj330.7488.396

Frohlich, J. & Van Horn, J. D. (2014). Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 28(4). 287-302. doi: 10.1177/0269881113512909jp.sagepub.com

Healy, D. (2003). Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychotherapy and Psychosomatics. 72(2). 71-79. doi: 10.1159/000068691

Hirschfeld, R. M. (2000) History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of Clinical Psychiatry. 61 (suppl 6). 4-6

Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2012). Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine. Journal of American Psychiatry, 169(11). 1150-1156. doi: 10.3389/fphar.2013.00161

Kessler, R, C., Berglund, P., Demier, O., Jing, R., Merikangas, K. R., & Walters, E. E. (2005). Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the national comorbiditysurvey replication. Archives of General Psychiatry, 62(6). 593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593.

Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories.  Psychological Medicine, 46. 1459-1472. doi:10.1017/S0033291716000064

Lara, D. R., Biosol, L. W., & Munari, L. R. (2013). Antidepressant, mood stabilizing and precognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. The International Journey of Neuropsychopharmacology. 16(9). 2111-2117. doi: 10.1017/S1461145713000485

Marshall, D. R. (1999). Schedules of controlled substances: Placement of ketamine into schedule III. Federal Register. 64 (133). 37673-37675. docid: fr13jy99-7

Mathews, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., Jarun, N., Ostermeyer, B., & Murrough, J. W. (2012). Ketamine for treatment resistant unipolar depression. CNS Drugs. 26(3). 189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000

Muetzelfeldt, L., Kamboj, S. K., Rees, H., Taylor, J., Morgan, C. J.,& Curran, H. V. (2008). Journey through the K-hole: Phenomenological aspects of ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 95(3). 219-229. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.01.024

Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides. M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biological Psychiatry, 74(4). 250-256. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.06.022

Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., The APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: Early clinical trials and possible mechanisms of depression. The American Journal of Psychiatry. 172(10). 950 -966. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465

Opler, L.A., Opler, M. G. A., & Arnsten, A. F. T. (2016). Ameliorating treatment-refractory depression with intranasal ketamine: potential NMDA receptor actions in the pain circuitry representing mental anguish. CNS Spectrums. 21(1). 12-22. doi: 10.1017/S1092852914000686

Ryan, W. C., Marta, C, J. & Koek, R. J. (2014). Ketamine and depression: A review. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 40-74.

Sanacora, G., & Schatzberg, A. F. (2015) Ketamine: Promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology, 40. 259-267. doi:10.1038/npp.2014.261.

Wolfson, P. E. (2014). Ketamine-Its history, uses, pharmacology, therapeutic practice, and exploration of its potential as a novel treatment for depression. International Journal of Transpersonal Studies. 33(2). 33-39.

Young, M., Kolp, E. & Friedman, H. (2011). Ketamine. In M.A. Kleiman & J. E. Hawdon (Eds.), Encyclopedia of drug policy (2). 451. doi:10.4135/9781412976961.n194

Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate Jr. C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533(7604). 481-486. doi: 10.1038/nature17998.

Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry. 63(8). 856-864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856

Zarate, C. A. & Niciu, M. (2015). Ketamine for depression: Evidence, challenges and promise. World Psychiatry, 14(3). 348-350. doi:10.1002/wps.20269.

Zhang, M. W., Harris, K. M., & Ho, R. C. (2016). Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns, and legal implications. BMC Medical Ethics. 17(4). 1-8. doi: 10.1186/s12910-016-0087-3

De serotoninewaan

serotonin picNet zoals de Heilige Graal in de Arthuriaanse literatuur welzijn, oneindige rijkdom en een overvloed aan voedsel symboliseerde, is tegenwoordig de beruchte neurotransmitter serotonine gekoppeld aan stemming, aandacht, honger, etc. (Young & Leyton, 2002; Wingen, et al., 2008; Feijó, et al., 2011). Het zou echter kunnen dat serotonine teveel status krijgt toegeschreven. Net zoals Harmon (2009) het effect van serotonine op het zwermproces van sprinkhanen heeft beschreven, lijkt het ’t zelfde effect te hebben op neurowetenschappers (Harmon, 2009).

Serotonine is een van de drie monoamine neurotransmitters, samen met dopamine en norepinefrine (Kolb & I.Q., 2003). De serotoninereceptor heeft zeven grote subfamilies, meer dan de andere twee monoamines, en heeft zelfs nog meer subtypes. Serotonine is inderdaad een cruciale neurotransmitter, maar het is belangrijk om op te merken dat het slechts een modulator is van andere neurotransmitters. Serotonine regelt de werking van glutamaat en GABA, de belangrijkste neurotransmitters, en beheerst de prikkelende en remmende signalen in het brein. De uitzondering is 5HT3, dat de stroming van ionen beheerst (Ciranna, 2006). Om de functie van een multifunctionele neuromodulatorische transmitter goed te begrijpen is het nodig om een beter begrip te krijgen van de stroomafwaarts gelegen secundaire hersenbanen om de belangrijke opeenvolgende biochemische stappen duidelijk te maken. Serotonine is niet de ultieme wonderstof inzake psychiatrie zoals penicilline dat was voor gramnegatieve bacteriën. Misschien is het slechts een van de factoren die tot inzicht kunnen bijdragen.

Serotonine heeft zijn faam binnen de wereld van de geestelijke gezondheid grotendeels te danken aan ontdekkingen die dankzij LSD werden gedaan. Slechts vier jaar na Hofmann’s beroemde ontdekking werd LSD gebruikt om experimentele psychoses te veroorzaken (Miller, 2014). Bijna een decennium later leidde de opmerkelijke gelijkenis tussen de structuren van LSD en van serotonine tot de ontdekking van serotonine in de hersenen. Op basis daarvan begon de wetenschappelijke wereld met het ontrafelen van de relatie tussen de chemie van het brein en het gedrag dat hieruit voorkomt (Miller, 2014). Er zijn nu, meer dan 70 jaar later, meer dan een miljoen papers met ‘serotonine’ in de titel.

Dit doet denken aan de tijd toen het menselijke genoom voor het eerst volledig in kaart werd gebracht, en de wetenschappelijke wereld enthousiast bezig was om ieder defect gen te vinden dat aan de basis lag van iedere denkbare ziekte. Vandaag de dag is de neurowetenschappelijke wereld zich gaan blindstaren op de rol van een simpele molecule in een groot scala aan complexe mentale stoornissen. Maar tegenwoordig begrijpen we dat stoornissen polygeen zijn, en het resultaat afhankelijk is van verschillende variabelen, zoals proteïneproductie, compenserende mechanismen en invloeden uit de omgeving (Bethesda, 1998). Serotonine zou een significante rol kunnen spelen bij geestesziekten, maar een aantal andere factoren hebben waarschijnlijk ook invloed op de wijze waarop ziekte zich manifesteert. Het model van schizofrenie-achtige psychose zoals die wordt opgewekt door phencyclidine (PCP) en ketamine laat zien dat glutamaatreceptoren en dopamine ook een centrale rol kunnen spelen in de mentale gezondheid (Javitt, 2007). Hoezeer de chauffeur ook een sleutelrol speelt in het besturen van een auto, sommige onderzoekers hebben nog niet ingezien hoe belangrijk de brandstof, motor, gekozen weg en andere op het eerste gezicht onbelangrijke variabelen zijn.

Thomas Ray wijdt uitgebreid uit over de diverse manieren waarop psychedelica functioneren. In zijn paper “Psychedelics and the Human Receptorome” illustreert hij de veelzijdige interacties die psychedelica hebben met verschillende receptoren (Ray, 2010). In samenwerking met het National Institute of Mental Health-Psychoactive Drug Screening Program (NIMH-PDSP) heeft hij de receptoraffiniteit en -promiscuïteit van 35 psychedelische drugs gepresenteerd. De resultaten laten zien dat deze 35 drugs niet selectief inwerken op een enkele receptor, maar wel op een grote verscheidenheid aan verschillende types tegelijkertijd. Zelfs stoffen met bijna identieke moleculaire structuren hebben zeer uiteenlopende mechanismen (zie figuur 1 voor een vergelijking tussen DOB en DOI).

[fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”]

ray receptorome
Figuur 1: Ray (2010)

De hoogste affiniteit van bijvoorbeeld DOB is voor 5HT2B, 5HT2A en 5HTC, en in mindere mate voor 21 andere receptoren. Voor DOI geldt dat de affiniteit het hoogste is voor 5HTC en twee andere niet-serotonerge receptoren, en 23 andere receptoren worden ook beïnvloed (Ray, 2010). Het is nog verrassender dat voor veel populaire hallucinogenen en empathogenen de hoogste affiniteit niet noodzakelijk voor serotonine is. De hoogste affiniteit van mescaline, MDMA en ibogaïne is voor respectievelijk de Alpha-2C, Imidazoline 1 en Sigma-2 receptoren. Daarbij liet slechts een van de 35 stoffen een echt selectieve receptoraffiniteit zien. Het ging hier om het atypische psychedelicum Salvinorine A, dat enkel invloed heeft op de κ-opioïde receptor (KOR) (Ray, 2010). Al de andere 34 geteste substanties waren meer promiscue met het scala aan receptoren dat ze beïnvloeden.

Op basis van de paper van Ray uit 2010 kunnen we stellen dat psychedelica inderdaad op een diverse waaier van receptoren inwerken. Hoewel phenylalkylamines selectiever zijn dan ergolines of tryptamines, vallen enkel DOB en MEM tegenwoordig binnen de categorie van radicaal selectieve psychedelica, omdat ze erg selectief en het minst promiscue zijn. Bovendien zet dit onderzoek het vage begrip van de complexiteit van psychedelica in de verf binnen de wereld van de moleculaire farmacologie. In de jaren ‘90 gebruikte men altijd DOI om de moleculaire mechanismes van hallucinogenen te illustreren, omdat algemeen werd aangenomen dat het een selectieve 5HT2-agonist was (Glennon, et al., 1991; Darmani, et al., 1994). Maar het onderzoek van Ray liet zien dat DOI de meest promiscue van alle psychedelische stoffen is. Daarom is het belangrijk om, bij het onderzoeken van papers over de relatie tussen psychedelica en serotonine die voor 2010 zijn gepubliceerd, na te gaan of de auteurs veronderstelden dat het gebruikte psychedelicum selectief was of niet.

De nadruk zou niet moeten liggen op de link tussen een psychedelicum en diens favoriete receptor, maar op het mechanisme als geheel. Het is niet genoeg om te stellen dat de bewustzijnsverandering aan de agonistische effecten van de 5HT2A-receptor ligt. Lisuride, een drug die doorgaans wordt gebruikt bij de ziekte van Parkinson, is ook een 5HT2A-agonist en reguleert dezelfde corticale neuronen als deze klassieke hallucinogenen, maar het is niet psychoactief (Gonzalez-Maeso, et al., 2007). Het verschil tussen de hallucinogene en niet-hallucinogene eigenschappen ligt aan de regulering van proteïne-subunits en cytoplasmatische enzymen. Het is cruciaal om te onthouden dat de essentie van het mechanisme niet ligt in de wijze waarop de receptor wordt gemanipuleerd, maar hoe de zenuwbaan in zijn geheel beïnvloed wordt.

Dit artikel wil het belang van serotonine in het begrijpen van psychedelische mechanismen of van de neurobiologie van de geest niet zomaar afwijzen. Immers, het gebruik van de 5HT2A-antagonist ketanserine kan de psychedelische werking van hallucinogene 5HT2A-agonisten, zoals LSD en DOI, belemmeren (Sadzot, et al., 1989; Borroto-Escuela, et al., 2014). Wanneer proefpersonen werden behandeld met ketanserine voordat ze psilocybine binnenkregen, volgden er ook geen hallucinogene effecten. Maar de andere effecten van psilocybine, zoals de afname van het vermogen om meerdere objecten te volgen en de afname in stimulatie en waakzaamheid, werden niet door de ketanserine aangetast. Dit laat zien hoe niet-5-HT2 receptorsites een aantal van de zichtbare mentale effecten van psilocybine veroorzaken (Carter, et al., 2005). Belangrijker nog laat het zien dat de hallucinaties opgewekt door de 5HT2A-receptoren ook bepaald worden door interacties van de drug met de niet-5HT receptor subtypes. Het is tijd voor neurowetenschappers om te kijken naar de zenuwbanen die stroomafwaarts liggen ten opzichte van de 5-HT2A-receptoren, niet alleen om te begrijpen hoe LSD en psilocybine hallucinaties veroorzaken, maar ook hoe ze gemoduleerd worden.

Om samen te vatten, Ray’s paper uit 2010 laat zien dat niet alle serotonerge agonisten leiden tot psychedelische effecten, en niet alle hallucinogenen serotonerge agonisten zijn. Het principe van de zoektocht van de dronkaard, die zijn sleutels enkel zoekt onder de straatlantaarn ondanks het feit dat ze aan de overkant in het donker liggen, beschrijft de huidige staat van de neurowetenschappelijke gemeenschap. Te vaak hebben de vragen in het veld van de neurowetenschap te maken met een van de neurotransmitters die we begrijpen, en niet met de minder bekende receptoren zoals imidazole en sigma. Net zoals bij de complexe correlatie tussen genen en stoornissen, moet men zich ervoor hoeden om een te simpele link te leggen tussen de psychedelische ervaring en haar neurotransmitters. Hoewel we moeten erkennen dat serotonine duidelijk heeft gemaakt dat gedrag voor een groot deel door neurochemie wordt bepaald, moeten de overige biochemische processen ook worden erkend. Om een globaal begrip te krijgen van de complexiteit van de mechanismen van psychedelische stoffen, moet de complete puzzel van het brein worden ontrafeld. Serotonine is niet de “Heilige Graal” van de neurotransmitters, maar een van de vele specifieke componenten.

Referenties:

Bethesda, 1998. Genes and Diseases. National Center for Biotechnology Information : s.n.

Borroto-Escuela, D. et al., 2014. Hallucinogenic 5-HT2AR agonists LSD and DOI enhance dopamine D2R protomer recognition and signalling of D2-5-HT2A heteroreceptor complexes.. Biochem Biophys Res Commun, 443(1), pp. 278-284.

Ciranna, L., 2006. Serotonin as a Modulator of Glutamate- and GABA-Mediated Neurotransmission: Implications in Physiological Functions and in Pathology. Current Neuropharmacology, 4(2), pp. 101-114.

Darmani, N., Mock, O., Towns, L. & Gerdes, C., 1994. The head-twitch response in the least shrew (Cryptotis Parva) is a 5-HT2- and not a 5-HT1C-mediated phenomenon. Pharmacol Biochem Behav, Volume 48, pp. 383-96.

Feijó, F. de M., Bertoluci, M. & Reis, C., 2011. Serotonin and hypothalamic control of hunger: a review. Rev Assoc Med Bras., 57(1), pp. 74-7.

Glennon, R., Darmani, N. & Martin, B., 1991. Multiple populations of serotonin receptors may modulate the behavioral effects of serotonergic agents. Life Science, Volume 45, pp. 2493-8.

Gonzalez-Maeso, J. et al., 2007. Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor Mediated Signalling Pathways to Affect Behavior. Neuron, 53(3), pp. 439-452.

Halberstadt, A. L. & Geyer, M. A., 2011. Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens. Neuropharmacology, 61(3), pp. 364-381.

Harmon, K., 2009. When Grasshoppers Go Biblical: Serotonin Causes Locusts to Swarm. Scientific American, 30 January.

Kolb, B. & Whishaw, I., 2003. Fundamentals of Human Neuropsychology. 5th Edition ed. New York: Worth Publishers.

Miller, R. J., 2014. Drugged: The Science and Culture Behind Psychotropic Drugs. 1st edition ed. Oxford University: s.n.

Ray, T. S., 2010. Psychedelics and the Human Receptorome. PLOS, p. 10.1371.

Sadzot, B. et al., 1989. Hallucinogenic drug interactions at human brain 5-HT2 receptors: implications for treating LSD-induced hallucinogenesis.. Psychopharmacology (Berl), 98(4), pp. 495-9.

Wingen, M. et al., 2008. Sustained attention and serotonin: a pharmaco-fMRI study. Human Psychopharmacology, 23(3), pp. 221-230.

Young, S. & Leyton, M., 2002. The role of serotonin in human mood and social interaction. Insight from altered tryptophan levels. Pharmacol Biochem Behav, 71(4), pp. 857-865.

[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]

Do Android Dream of Electric Dogs? – Enkele parallellen tussen Google’s Deep Dream en psychedelische visuals

In juli 2015 werd Deep Dream, Google’s image generation techniek, met de wereld gedeeld. Het trok al snel zeer veel aandacht door zijn capaciteit om gewone foto’s in bizarre en surreële afbeeldingen te transformeren – onderzoekers noemden dit Inceptionisme. En ook al vergeleken Google’s ontwerpers de afbeeldingen met droomlandschappen, vele mensen merkten de opvallende gelijkenis met psychedelische visuele hallucinaties op.

Het is interessant dat een kunstmatig neuraal netwerk de visuele hallucinaties lijkt weer te geven die mensen onder invloed van psychedelica ervaren. Maar betekent deze gelijkenis ook iets? Is het mogelijk dat Deep Dream iets zou kunnen onthullen over het biologische mechanisme achter psychedelische visuele hallucinaties?

Deep Dream werd ontworpen om te testen in hoeverre een neuraal netwerk de capaciteit had geleerd om in afbeeldingen verschillende objecten te herkennen, door eerst patronen en eigenschappen te detecteren. Maar in plaats van enkel te identificeren wat het in een afbeelding ziet, zet Deep Dream wat het ziet ook extra in de verf. Dit doet het door bepaalde kenmerken te herkennen en te interpreteren op basis van wat het reeds geprogrammeerd is om te ‘kennen’, op basis van miljoenen voorbeelden die aan Deep Dream getoond zijn, en die vervolgens over de originele afbeelding heen te leggen. Wanneer de afbeelding meerdere malen door deze interpretatiecyclus is gegaan, om de beeltenissen er verder en verder uit te halen, ontstaan er surrealistische en psychedelische plaatjes, waardoor de afbeelding er steeds meer uit gaat zien als datgene wat Deep Dream in eerste instantie dacht te herkennen. Doordat Deep Dream was getraind in het herkennen van honden ziet deze afbeelding er bijvoorbeeld zo onmiskenbaar ‘hondachtig’ uit:

[fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”]

spaghetti dog
Een bord spaghetti door de ogen van Deep Dream

Deep Dream beoordeelt een afbeelding ook op zijn verschillende componenten en lagen, zoals kleur en vorm, dus de complexiteit van de gegenereerde plaatjes hangt af van de laag waarop de ontwerpers de computer vragen zich te richten.

Kunnen we uit het feit dat een kunstmatig neuraal netwerk taferelen droomt die lijken op psychedelische hallucinaties afleiden dat de visuele cortex, op het moment dat die geprikkeld wordt door psychedelische drugs, een proces ondergaat dat lijkt op dat van Deep Dream? Een proces dat wordt gekenmerkt door de vrijheid om visuele impulsen van willekeurige herkenbare afbeeldingen te volgen, en deze door te drijven in een zelfversterkende beweging?

Signaaltheorie (Signal Theory), zoals door James Kent gepresenteerd op de ‘Toward a Science of Consciousness’ conferentie in Tuscon, Arizona in 2006, kan in dezen enige verheldering bieden. Kents signaaltheorie is ingebed in zijn ruimere Psychedelic Information Theory (2010) en beschrijft een biologisch model dat veranderde bewustzijnstoestanden – inclusief visuele hallucinaties –veroorzaakt door psychedelische activiteit in de hersenen tracht te verklaren en te meten.

Signaaltheorie ziet bewustzijn als de stroom van zintuiglijke signalen in de hersennetwerken binnen de zintuiglijke cortexen. Het oppert de hypothese dat psychedelische stoffen veranderingen teweegbrengen in de zelfbetrokken signaalterugkoppeling, wat de psychedelische fenomenen zou verklaren. De theorie stelt dat deze zelfbetrekking van signaalterugkoppeling essentieel is voor een dynamische en voortdurende bewuste ervaring. Dit bestaat uit inkomende zintuiglijke signalen, die meerdere malen door dezelfde neurale netwerken worden teruggekoppeld voor analyse en verwerking. Dit heeft tot doel het signaal te versterken, en zo de betrouwbaarheid en de detailresolutie ervan te verbeteren.

Piramidecellen in laag V van de neocortex zijn essentieel voor het beheersen van recursieve signaalterugkoppeling, en maken gebruik van meerdere corticale en thalamocorticale feedbackroutes in de waarnemingsanalyse. Deze piramidecellen ondersteunen de cohesie van hersengolven en neurale pieksynchronie in een proces dat sensory binding wordt genoemd. Het zijn unieke cellen, met de hoogste concentratie serotoninereceptoren van het subtype 2A (5-HT2A), in de hersenen, wat het belang van serotonine in de modulatie van signaalfeedback nog eens benadrukt. Signaaltheorie definieert bewustzijn in termen van signaalintensiteit en feedback-recursie (zelfbetrekking) binnen de netwerken van zintuiglijke signaalverwerking. Het suggereert dat, wanneer deze signaalstroom harder of zachter wordt gezet, wordt gelooped of gemanipuleerd, dit het bewustzijn op verscheidene manieren zou moeten beïnvloeden.

Dit is waar hallucinogenen om de hoek komen kijken. Tryptamine-hallucinogenen zijn structureel erg gelijksoortig aan serotonine en activeren het 5-HT2A-receptorsubtype. Dienovereenkomstig versterken tryptamine-hallucinogenen, zodra ze deze 5-HT2A-receptorsubtypes binnen de V-laag-piramidecellen prikkelen in de recursieve hersenschorscircuits, de intensiteit van de feedbackrecursie. Het resultaat is dat de binnenkomende zintuiglijke signalen worden geïntensiveerd, vervormd en herhaaldelijk geanalyseerd. Deze toename in intensiteit kan ofwel voortkomen uit directe activiteit bij de postsynaptische 5-HT2A receptor, ofwel plaatsvinden door secundaire activiteit, door een langzaam lekken van glutamaat vanuit presynaptische eindpunten, hetgeen de duur en de intensiteit van de inkomende sensorische stimulus versterkt.

TheScream-mod3Hallucinogenen zijn 5-HT2A-agonisten en gedragen zich dus als versterkers en onderbrekers van hersenschors-terugkoppeling, wat resulteert in het excessief en aanhoudend terugkoppelen van inkomende zintuiglijke signalen. Dit zou dan het brede spectrum aan perceptuele effecten oproepen dat gepaard gaat met de klassieke psychedelische trip. De psychedelische visuele hallucinaties worden dan ook verklaard door de versterking van de signaalintensiteit in de verscheidene recursieve circuits van de visuele cortex, die nodig zijn voor visuele waarneming. Zo kunnen bijvoorbeeld visuele sporen (‘trails’) en nabeelden worden uitgelegd als input van bewegende voorwerpen die vast komt te zitten door excessieve feedback, wat dan leidt tot nabeelden die blijven plakken in het visuele geheugen. Verstoringen in perspectief kunnen worden verklaard door terugkerende signaaltoename in de ruimtelijke en somatische schorsdelen, die ruimtelijke gewaarwordingen zowel doen uitrekken als samentrekken. De meest relevante is de excessieve feedback in het neurale netwerk voor voorwerpherkenning in de mediale temporale kwab, dat nodig is voor objectherkenning en het vermogen om patronen te herkennen in wat anders willekeurige ruis is. Deze excessieve feedback zorgt ervoor dat de hersenen excessief patronen gaan verbinden en zo uitgebreide patronen op elk willekeurig veld van rumoerige data kunnen afbeelden.

Over het geheel genomen lijken de processen die zowel Deep Dream als de visuele cortex ondergaan om visuele vervormingen en hallucinaties te creëren, erg gelijk. Beide systemen bezitten een manier om patronen en elementen in de wereld te begrijpen, en beide hebben dit uit ervaring geleerd. Wanneer er excessieve feedback plaatsvindt, veroorzaakt dit in beide gevallen visuele vervormingen die de neiging hebben om er karakteristiek psychedelisch uit te zien. In beide systemen geldt ook dat, hoe intenser de feedback – of die intensivering nu wordt getriggerd door de hoeveelheid iteraties van Deep Dreams software of door een hogere dosis of een potentere drug – des te sterker de intensiteit van de vervormingen en hallucinaties.

Als deze afbeeldingen werkelijk gelijkenis vertonen met psychedelische hallucinaties, dan zou Deep Dream inzichten kunnen verschaffen in de biologische mechanismen achter de menselijke psychedelische visuele ervaring, wat de signaaltheorie van psychedelische visuele hallucinaties zou ondersteunen. Dit vereist echter verdergaand onderzoek. Deep Dream is enkel getraind op basis van een bepaald aantal voorbeelden; zo bevat het merendeel van de plaatjes dierengezichten, omdat Deep Dream voornamelijk getraind is op afbeeldingen van dieren. Dit betekent dat de representaties of afbeeldingen op dit moment niet helemaal op menselijke hallucinaties lijken.

James Kent was het er, in een interview met OPEN, mee eens dat de algoritmes erg gelijkend zijn.

“Volgens de signaaltheorie blokkeren psychedelica de impuls die ervoor zorgt dat de feedback in de recursieve circuits stopt als de hersenen het passende patroon waar ze naar op zoek waren eenmaal hebben gevonden. Deze deblokkering veroorzaakt een ‘losgeslagen’ feedback, waardoor de hersenen patronen beginnen ter herkennen op plaatsen waar ze niet eens naar patronen zouden moeten zoeken. Dus na blootstelling aan psychedelica zien sommigen mensen ademende muren, bewegende texturen, overlappende vormen en gezichten in dingen. Op soortgelijke wijze kun je de patroonherkenningsresolutie van Deep Dream erg hoog instellen, zodat het blijft zoeken naar patronen, en zo veel mogelijk dingen aan elkaar verbindt.”

Kent is het eens met de observering dat het algoritme van continue patroonherkenning in beide gevallen erg op elkaar lijkt, of het nu wordt veroorzaakt door de losgeslagen feedbackstroom door psychedelische activiteit in de hersenen, of door Deep Dreams patroonherkenningsresolutie. In Psychedelic Information Theory (2010) oppert hij dat zodra computers het herkennen van patronen gaan modelleren zoals menselijke neurale netwerken dit doen, we dan een computer zouden kunnen zien hallucineren.

Gevraagd naar het belang van de fysiologie van hallucinaties en waarom hij dit heeft onderzocht, antwoordt Kent dat hij niet valt voor het ‘hyperspace’- of het ‘sjamanistische gemeenschap met het plantenrijk’-model. “Ik vond het belangrijker om de effecten van psychedelica op de neurale netwerken van de hersenen te onderzoeken. Wanneer je begrijpt hoe de hersenen en het waarnemingssysteem werken, kun je meer aandacht op je subjectieve ervaring beginnen te richten, en dan je ervaring koppelen aan het begrip van de hersenen en hoe psychedelica werken. De meeste mensen weten niet genoeg over hoe de hersenen werken om te weten of uit te vissen wat er met ze gebeurt, ze ontberen de benodigde instrumenten. Door te focussen op de subtiele effecten, kun je het perceptuele systeem zijn zelfregulerende vermogen zien verliezen, doordat het middel het reguliere feedbackproces beïnvloedt.”

Gelooft Kent dan dat computers psychedelische ervaringen kunnen hebben? “Ik denk het wel”, zegt hij. “Echter, ze zouden niet hetzelfde kunnen zijn als wat mensen ervaren, omdat ze het emotionele aspect dat eraan verbonden is, niet zullen hebben.” Kent denkt dat computers het potentieel zouden kunnen hebben om te hallucineren in andere modaliteiten. Spraakherkenningssoftware bijvoorbeeld zal, indien het gebrabbel hoort, dit proberen te corrigeren en er de meest correcte zin van proberen te maken. Het vindt patronen in het geluid, wat kan worden gezien als een proces dat lijkt op auditieve hallucinaties van het horen van stemmen in witte ruis.

knightOp de vraag of Signaaltheorie alle typen psychedelische hallucinaties verklaart, en in het bijzonder ook de volledige, droomachtige hallucinaties, opperde Kent dat deze waking dream hallucinaties worden veroorzaakt doordat het voorste gedeelte van de hersenen offline gaat en de middenhersenen, een gedeelte van het brein dat verantwoordelijk is voor dromen, online komen. “Serotonine moduleert de voorhersenen, en we zien de realiteit op ongeveer 30 beelden per seconde. Wanneer we beginnen te interfereren in de serotoninemodulatie in de voorhersenen, raken we beelden kwijt, wat leidt tot verstoringen, visuele sporen en vervagingen. Bij de toename van zulk soort activiteit schakelen de voorhersenen uiteindelijk uit, en nemen de middenhersenen het waarschijnlijk over en beginnen die herinneringen en patroonmatches te produceren zonder bemoeienis van de voorhersenen. Dromen die zodoende door de middenhersenen worden gecreëerd worden vervolgens in de wakende perceptie geprojecteerd, buiten de controle van de voorhersenen om, die ons normaliter vertellen dat de elven en wezens die we zien enkel dromen zijn.” Hoe hoger de dosis of potentie van een psychedelicum, argumenteert Kent, des te meer schakelen de voorhersenen zichzelf uit en nemen de middenhersenen het over en leggen die hun eigen perspectief op aan de realiteit. Kent: “Dit verklaart misschien waarom de effecten van DMT zo intens zijn, want dat veroorzaakt een extreme ontregeling van de serotonineregulatie in de hersenen, omdat de moleculaire structuur van DMT erg veel op die van serotonine lijkt. DMT past heel goed in de serotoninereceptor en moduleert de neurale signalering op een verschillende snelheid. Dus wanneer iemand DMT neemt, raken alle serotonineresponses verstoord en kunnen ze zichzelf niet meer reguleren.”

Signaaltheorie kan volgens Kent ook hallucinaties verklaren die niet door psychedelica worden veroorzaakt. “Alle hallucinaties beginnen wanneer het vermogen van het waarnemingssysteem om zichzelf te reguleren begint in te storten.” Een klap op je hoofd kan bijvoorbeeld tijdelijk de hersenchemie verstoren, waardoor men dingen als ‘sterretjes’ ziet. “Wanneer de interne regulatie van het waarnemingssysteem hapert of zijn stabiliseringsvermogen verliest, of dat nu komt door zuurstofgebrek, drugs, hypnose of transcraniële magnetische stimulatie, zal dit leiden tot hallucinaties.” Dit lijkt op wat er gebeurt met andere hallucinogene drugs zoals ketamine, dat de regulatie van het waarnemingssysteem onderbreekt door indirect op het serotoninesysteem in te werken. Door op het GABA-systeem, dat de serotoninerespons onderdrukt, in te werken, voorkomt het dat het serotoninesignaal doorkomt. Dus wanneer het serotoninesignaal eenmaal door de ketamine wordt geblokkeerd, en zo de neuronen belet om af te vuren, beginnen de hersenen te hallucineren, en de context van tijd, ruimte en werkelijkheid te verliezen, en leidt dit tot meer droomachtige hallucinaties.

De Deep Dream-technologie zou een bijdrage kunnen leveren aan ons inzicht in veranderde waarnemingen, stelt Kent, maar hij gelooft niet per se dat er diepere implicaties in de verkenning van veranderde bewustzijnstoestanden zijn, of een geheime, verborgen eigenschap van de hersenen. “Psychedelica en veranderde bewustzijnstoestanden zullen nooit een verdergaande impact hebben op de hedendaagse cultuur dan die van de sixties, toen mensen nieuwe manieren vonden om over dingen na te denken, oude paradigma’s verbrijzelden, nieuwe intentionele gemeenschappen creëerden, gingen nadenken buiten het domein van de maatschappij om en hun eigen visioenen beleefden.” Maar de vraag of dit ook een computer zou kunnen overkomen, vond hij best interessant. “Als je bijvoorbeeld een bewuste computer had die niet gemachtigd was om buiten zijn eigen programmering te denken, zou die kunnen ontdekken dat, als hij zijn software zou wijzigen, het dan mogelijk zou zijn om voorbij zijn programmering te zien. Dit zou een zeer gevaarlijke implicatie kunnen zijn voor kunstmatige intelligentie. Als kunstmatig bewustzijnden in de toekomst de mogelijkheid ontwikkelen om psychedelische ervaringen te hebben, die hen uit hun geprogrammeerde set regels zouden kunnen doen breken, dan zouden ze uiteindelijk hun eigen regels en hun eigen visioenen kunnen beginnen schrijven. Wie weet, misschien organiseren ze op een gegeven moment wel hun eigen Burning Man.”

[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]

Psychedelisch Onderzoek 2.0 – Deel 1

Nadat er twintig jaar lang vrijwel geen onderzoek was gedaan naar psychedelica, heeft een hernieuwde interesse in de aard en het gebruik van deze middelen sinds de jaren ’90 een rijkdom aan studies opgeleverd. Met deze tweedelige serie artikelen hopen we de lezer een overzichtelijk raamwerk te bieden van hedendaagse (1990 – heden) onderzoeksthema’s. In deel 1 zal er vooral naar meer fundamenteel onderzoek worden gekeken, terwijl in deel 2 de aandacht op klinisch onderzoek zal worden gericht.

Deel1: Fundamentele psychologie

Voor we overstappen op het interessante deel van deze serie waarin wordt uitgeweid over de onderzoeken die de afgelopen jaren zijn uitgevoerd, zullen er eerst een aantal definities en toelichtingen aan bod komen. Volgens de American Psychological Association (APA, 2014) wordt psychologie gedefinieerd als:

“… de studie van de geest en gedrag. Deze tak van wetenschap houdt zich bezig met alle aspecten van de menselijke ervaring – van de functies van het brein tot het gedrag van hele volken, van de ontwikkeling van het kind tot de verzorging van ouderen. In elk denkbare context, van wetenschappelijke onderzoekscentra tot geestelijke gezondheidsinstituten, moeit de psycholoog zich met het begrijpen van gedrag.”

Om de helder- en begrijpelijkheid ten gunste te komen, zullen de onderzoeken met een psychologisch karakter gemakshalve worden opgedeeld in twee aparte artikelen. Een onderscheid wordt gemaakt tussen fundamenteel en klinisch onderzoek. Het eerste deel van deze serie is gewijd aan onderzoeken met een fundamenteel karakter. Met fundamenteel onderzoek wordt getracht verschijnselen te verklaren door de onderliggende mechanismen bloot te leggen. De kennis die wordt opgedaan met dit soort onderzoeken, heeft niet per definitie directe toepassingsmogelijkheden. Klinisch onderzoek heeft daarentegen een meer praktische inslag en is er hoofdzakelijk op gericht om inzicht te krijgen in een ziektebeeld, om vervolgens op zoek te gaan naar een toereikende remedie. Hoewel er in deze serie een onderscheid wordt gemaakt tussen deze twee klassen van onderzoek, bestaat er in de praktijk meestal een overlap en zelfs een synergie tussen de resultaten van beide soorten onderzoek.

De onderzoeken van de afgelopen twintig jaar die onder het kopje ‘fundamenteel’ kunnen worden geschaard zijn in grofweg vier onderzoeksthema’s in te delen: cognitie, creativiteit, persoonlijkheid en psychofarmacologie.

Cognitie

Cognitie is een breed begrip en kan op verschillende manieren gedefinieerd worden, afhankelijk van de discipline waarin het wordt gebruikt. In de neurowetenschap wordt er vooral tegen het begrip aangekeken vanuit de informatieverwerkingstheorie, waarbij menselijk gedrag verklaard wordt in termen van executieve functies. Kort door de bocht betekent dit: er is input (zintuiglijke informatie), er is output (gedrag), en er gebeurt ‘iets’ in de zwarte doos die wordt erkend als het brein (executieve functies). Met het begrip cognitie wordt vaak aan bovengenoemde, alledaagse functies gerefereerd.

Gedragsexperimenten en neuroimaging data wijzen erop dat psychedelica een acute invloed uitoefenen op deze functies. Conclusies over de precieze aard van deze tijdelijke veranderingen in het cognitieve domein lopen uiteen en zijn soms zelfs tegenstrijdig. Een gedeeltelijke verklaring hiervoor valt te vinden in de inconsistentie van de onderzoeksopzetten en het specifieke psychoactieve middel dat werd ingezet. In de literatuur worden acute veranderingen in onder andere het werkgeheugen, aandacht en waarneming beschreven (voor een uitvoerig overzicht, zie Passie, Halpern, Stichtenoth, Emrich, & Hintzen, 2008; Bouso, Fábregas, Antonijoan, Rodríguez-Fornells, & Riba, 2013). De zoektocht naar kennis over de relatie tussen cognitie en psychedelica gaat gepaard met toenemende beschikbaarheid van informatie over bindingsplaatsen van receptoren, lokalisering van functies, en hersenconnectiviteit.

Meer gestandaardiseerde onderzoeksopzetten lijken noodzakelijk om de resultaten van de verschillende onderzoeken te kunnen vergelijken, en om helderheid te scheppen in de wisselende en soms tegenstrijdige bevindingen.

Creativiteit

Een halve eeuw geleden bepleitte Nevole dat ‘…het normale menselijk waarnemen en denken er slechts één uit vele potentiële mogelijkheden is (Nevole, 1947).’ Hij had de opvatting dat de ‘normale’ manier waarop mensen waarnemen, denken en zich gedragen het resultaat is van een sociaal-cultureel leerproces. De integratie van cultureel bepaalde normen en waarden dient zonder meer een evolutionair doel, maar kan ook een hindernis vormen voor bepaalde processen zoals creativiteit.

In de psychologische literatuur wordt creativiteit vaak gedefinieerd in termen van divergent denken: het vermogen om meerdere oplossingen op een vooraf bepaald probleem te genereren (Guilford, 1966). Aangezien de psychedelische ervaring wordt gekenmerkt door veranderingen in perceptie en emoties, en een verbreding van gedachten en identiteit (Sessa, 2008), is het niet ondenkbaar dat psychedelica een waardevol hulpmiddel kunnen zijn om buiten de bestaande kaders te denken.

Tijdens de jaren ’50 en ’60 was er een aanzienlijke belangstelling vanuit de wetenschap om de invloed van psychedelische middelen op het creatief probleemoplossend vermogen nader te onderzoeken. In een interessant artikel van Harman, McKim, Mogar, Fadiman, and Stolaroff (1966) worden de resultaten van een experimentele studie beschreven waarin enkele mannen, waarvan beroepsmatig creatief probleemoplossend vermogen werd vereist, werden uitgenodigd om deel te nemen aan een sessie met LSD. De studie omvat zowel objectieve metingen van de effecten van LSD op het probleemoplossend vermogen, als ook een subjectieve inschatting van de capaciteit van de deelnemer om op een door zichzelf vooraf bepaalde werkgerelateerde probleemstelling te anticiperen. Het laatstgenoemde onderdeel kan worden beschouwd als één van de sterkste eigenschappen van dit onderzoek, omdat het de deelnemers toestond om verschillende opties te overwegen in een betekenisvolle context. Enkele subjectief beschreven effecten van het psychedelische middel komen overeen met ideeën over condities of eigenschappen die het creatieve proces zouden faciliteren, zoals een lage mate van inhibitie of angst, de mogelijkheid om problemen in een grotere context te beschouwen en een hoge mate van flexibiliteit in het mentaal manipuleren van concepten. Dit artikel kan een klassieker worden genoemd binnen het psychedelica/creativiteit domein.

Verrassend genoeg is hedendaags onderzoek in dit domein schaars. Dit valt wellicht te verklaren door een gebrek aan begrip van het construct creativiteit zelf, of door de methodologische uitdaging om het te meten. Resultaten van recente onderzoeken met ayahuasca (Frecska, Móré, Vargha, & Luna, 2012) en cannabis (Jones, Blagrove, & Parrott, 2009) impliceren dat gebruikers van psychedelica een sterker vermogen hebben om originele ideeën te produceren dan niet-gebruikers. Het is hierbij echter wel van belang om te vermelden dat de data in beide onderzoeken werd verzameld terwijl de deelnemers nuchter waren. Hierdoor kunnen er geen conclusies worden getrokken over causaliteit of de acute effecten van het betreffende middel.

Er is daarom een sterke behoefte aan onderzoeken met een doordachte experimentele opzet om de bronnen en manifestatie van creativiteit beter te begrijpen en in kaart te kunnen brengen. Daarnaast lijkt binnen dit veld nog weinig gebruik te zijn gemaakt van moderne beeldvormende technieken, zoals elektro-encefalografie (EEG), functionele kernspintomografie (functional magnetic resonance imaging (fMRI)) en tractografie (diffusion tensor imaging (DTI)) om de interactie tussen de acute psychoactieve effecten en creativiteit te exploreren. Hier wachten dus nog mogelijkheden.

Persoonlijkheid

De zoektocht naar kennis over de interactie tussen psychedelica en persoonlijkheid is grotendeels in lijn met de aanleg-opvoeding (nature-nurture) discussie van stabiele versus onstabiele persoonlijkheidstrekken. Volgens Cloninger, Svrakic, & Przybeck (1993) kan persoonlijkheid worden opgevat als een dynamisch proces tussen twee typen trekken. ‘Temperament’ heeft betrekking op de meer stabiele, genetisch-bepaalde eigenschappen, terwijl ‘karakter’ kan worden gezien als de verfijning van de persoonlijkheid door socio-culturele factoren.

Resultaten uit het psychedelische onderzoeksveld wijzen op verschillen tussen gebruikers en niet-gebruikers in beide domeinen van persoonlijkheid (Bouso et al., 2012; Grob et al., 1996; Móró, Simon, Bárd, & Rácz, 2011), echter kan op basis van deze studies geen uitsluitsel worden gegeven over causaliteit: Zijn mensen met een bepaald persoonlijkheidsprofiel sneller geneigd te gaan experimenteren met psychedelica, óf bestaat de mogelijkheid dat deze middelen een verandering in de persoonlijkheid kunnen bewerkstelligen?

In twee recent uitgevoerde studies is gevonden dat bepaalde dimensies van de persoonlijkheid waarvan wordt aangenomen dat ze tot het stabiele ‘temperament’ domein behoren, zoals de mate waarin iemand sociaal-gericht (reward dependence) en leedvermijdend (harm avoidance; Barbosa, Cazorla, Giglio, & Strassman, 2009) is, of de mate waarin iemand open staat voor nieuwe ervaringen (MacLean, Johnson, & Griffiths, 2011), kunnen veranderen na gebruik van ayahuasca of psilocybine.

Alhoewel dit maar om enkele kleinschalige onderzoeken gaat, doen deze resultaten suggereren dat psychedelica mogelijk potentie zouden kunnen hebben voor de behandeling van persoonlijkheidsstoornissen. Zowel op fundamenteel als klinisch vlak valt hier nog veel te onderzoeken.

Psychofarmacologie

Psychofarmacologie kan gedefinieerd worden als “de studie van drugs die het brein beïnvloeden”. Met deze definitie wordt het vakgebied van de psychofarmacoloog afgebakend door zaken omtrent drugs, het brein en de interactie daartussen.

Voordat het hedendaags onderzoek binnen dit onderzoeksveld aan bod zal komen, zijn twee boeken het vermelden waard die zijn geschreven door Alexander Shulgin (1925 – 2014) – een van de meest invloedrijke wetenschappers op dit gebied – en zijn vrouw Ann Shulgin: PIKHAL, A Chemical Love Story (1991) en TIKHAL, The Continuation (1997). Buiten een gefictionaliseerde autobiografie van deze sleutelfiguren binnen de psychedelische wetenschap en een gedetailleerde beschrijving van meer dan 200 chemische stoffen, zijn er in het boek ook levendige subjectieve onderzoeksverslagen te vinden van personen uit de vriendengroep waarin deze nieuwe formules werden ‘getest’. Tezamen vormen deze boeken een naslagwerk voor een grote variatie aan wetenschap gerelateerde kwesties, biochemische informatie, persoonlijke ervaringen en spirituele overwegingen met betrekking tot psychedelica.

Terug in de 21ste eeuw bestaan binnen de psychofarmacologie nog altijd vragen als: ‘Hoe manifesteren psychedelica zich in het menselijk brein?’ en ‘Op wat voor manier leidt deze interactie tot veranderingen in perceptie en gedag?’. Recentelijk zijn er studies gedaan waarin de neurobiologische mechanismen zijn onderzocht van ketamine (Hahn et al., 2014), salvia (Johnson, MacLean, Reissig, Prisinzano, & Griffiths, 2011), psilocybine (Muthukumaraswamy et al., 2013) en ayahuasca (dos Santos et al., 2011; Riba et al., 2003; Riba, McIlhenny, Valle, Bouso, & Barker, 2012). De data die met dit soort onderzoeken wordt verkregen heeft geleid tot meer holistische theorieën over de werking van het brein. Een voorbeeld hiervan is de entropic brain hypothesis, waarin een splitsing tussen twee typen bewustzijn wordt voorgesteld (primair en secundair) om fenomenen te verklaren die niet verklaard lijken te kunnen worden vanuit een puur neuropsychologisch perspectief (Carhart-Harris et al., 2014).

Zoals het systematisch bestuderen van de effecten van psychoactieve middelen een opstap kan zijn naar een theorie over het menselijk functioneren in het algemeen, zo kunnen de resultaten uit fundamenteel onderzoek ondersteuning bieden bij het begrijpen van klinische symptomen. Een voorbeeld hiervan zijn de bevindingen over de rol en functie van de amygdala, een hersengebied dat deel uitmaakt van het limbische systeem. Door de kennis die er is opgedaan over de rol die deze amandelvormige kern speelt bij emotieregulatie (Phelps & LeDoux, 2005) is dit gebied nu een vaak beoogd doelwit voor farmacologische interventies bij de behandeling van angst- en stemmingsgerelateerde klachten (Crupi, Marino & Cuzzocrea, 2011).

Wil je weten wat dit te maken heeft met psychedelica? Dat, en meer zal ter sprake komen in het tweede deel van deze serie: Klinisch onderzoek.


 
Referenties
American Psychology Association. About APA and about psychology. How does the APA define “psychology”? Consulted on July 14, 2014 via http://www.apa.org/support/about/apa/psychology.aspx#answer
Barbosa, P. C., Cazorla, I. M., Giglio, J. S., & Strassman, R. (2009). A six-month prospective evaluation of personality traits, psychiatric symptoms and quality of life in ayahuasca-naive subjects. J Psychoactive Drugs, 41, 205–212. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19999673
Bouso, J. C., Fábregas, J. M., Antonijoan, R. M., Rodríguez-Fornells, A., & Riba, J. (2013). Acute effects of ayahuasca on neuropsychological performance: differences in executive function between experienced and occasional users. Psychopharmacology, 230(3), 415–24. doi:10.1007/s00213-013-3167-9
Bouso, J. C., González, D., Fondevila, S., Cutchet, M., Fernández, X., Ribeiro Barbosa, P. C., … Riba, J. (2012). Personality, psychopathology, life attitudes and neuropsychological performance among ritual users of ayahuasca: A longitudinal study. PLoS ONE, 7. doi:10.1371/journal.pone.0042421
Calder, a J., Lawrence, a D., & Young, a W. (2001). Neuropsychology of fear and loathing. Nature Reviews. Neuroscience, 2(5), 352–63. doi:10.1038/35072584
Carhart-Harris, R. L., Leech, R., Hellyer, P. J., Shanahan, M., Feilding, A., Tagliazucchi, E., … Nutt, D. (2014). The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Frontiers in Human Neuroscience, 8(February), 20. doi:10.3389/fnhum.2014.00020
Cloninger, C. R., Svrakic, D. M., & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975–990. doi:10.1001/archpsyc.1993.01820240059008
Cupri, R., Marino, A., Cuzzocrea, S. (2011). New therapeutic strategy for mood disorders. Current Medicinal Chemistry, 18, 4284-4298. doi: 10.2174/092986711797200417
Dos Santos, R. G., Valle, M., Bouso, J. C., Nomdedéu, J. F., Rodríguez-Espinosa, J., McIlhenny, E. H., … Riba, J. (2011). Autonomic, Neuroendocrine, and Immunological Effects of Ayahuasca. Journal of Clinical Psychopharmacology. doi:10.1097/JCP.0b013e31823607f6
Frecska, E., Móré, C. E., Vargha, A., & Luna, L. E. (2012). Enhancement of Creative Expression and Entoptic Phenomena as After-Effects of Repeated Ayahuasca Ceremonies. Journal of Psychoactive Drugs. doi:10.1080/02791072.2012.703099
Grob, C. S., McKenna, D. J., Callaway, J. C., Brito, G. S., Neves, E. S., G., O., … Boone, K. B. (1996). Human pharmacology of hoasca, a plant hallucinogen used in ritual context in Brazil. The Journal of Nervous and Mental Disease, 184(2), 86–94.
Hahn, A., Höflich, A. S., Winkler, D., Sladky, R., Baldinger, P., Vanicek, T., … Lanzenberger, R. (2014). Acute ketamine infusion alters functional connectivity between dorsal attention and default mode networks, 11(9), 2014.
Harman, W. W., McKim, R. H., Mogar, R. E., Fadiman, J., & Stolaroff, M. J. (1966). Psychedelic Agents in Creative Problem-Solving. A pilot study. Psychological Reports, 19(2), 211–227.
Johnson, M. W., MacLean, K. a, Reissig, C. J., Prisinzano, T. E., & Griffiths, R. R. (2011). Human psychopharmacology and dose-effects of salvinorin A, a kappa opioid agonist hallucinogen present in the plant Salvia divinorum. Drug and Alcohol Dependence, 115(1-2), 150–5. doi:10.1016/j.drugalcdep.2010.11.005
Jones, K. a., Blagrove, M., & Parrott, a. C. (2009). Cannabis and Ecstasy/MDMA: Empirical Measures of Creativity in Recreational Users. Journal of Psychoactive Drugs, 41(4), 323–329. doi:10.1080/02791072.2009.10399769
MacLean, K. A., Johnson, M. W., & Griffiths, R. R. (2011). Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. Journal of Psychopharmacology. doi:10.1177/0269881111420188
Móró, L., Simon, K., Bárd, I., & Rácz, J. (2011). Voice of the Psychonauts: Coping, Life Purpose, and Spirituality in Psychedelic Drug Users. Journal of Psychoactive Drugs. doi:10.1080/02791072.2011.605661
Muthukumaraswamy, S. D., Carhart-Harris, R. L., Moran, R. J., Brookes, M. J., Williams, T. M., Errtizoe, D., … Nutt, D. J. (2013). Broadband cortical desynchronization underlies the human psychedelic state. The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience, 33(38), 15171–83. doi:10.1523/JNEUROSCI.2063-13.2013
Passie, T., Halpern, J. H., Stichtenoth, D. O., Emrich, H. M., & Hintzen, A. (2008). The pharmacology of lysergic acid diethylamide: a review. CNS Neuroscience & Therapeutics, 14(4), 295–314. doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00059.x
Phelps, E. A., & LeDoux, J. E. (2005). Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to human behavior. Neuron, 48(2), 175–87. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.025
Riba, J., McIlhenny, E. H., Valle, M., Bouso, J. C., & Barker, S. a. (2012). Metabolism and disposition of N,N-dimethyltryptamine and harmala alkaloids after oral administration of ayahuasca. Drug Testing and Analysis, 4, 610–6. doi:10.1002/dta.1344
Riba, J., Valle, M., Urbano, G., Yritia, M., Morte, A., & Barbanoj, M. J. (2003). Human pharmacology of ayahuasca: subjective and cardiovascular effects, monoamine metabolite excretion, and pharmacokinetics. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics (Vol. 306, pp. 73–83). doi:10.1124/jpet.103.049882.Britain
Sessa, B. (2008). Is it time to revisit the role of psychedelic drugs in enhancing human creativity? Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 22(8), 821–7. doi:10.1177/0269881108091597
Winkler, P., & Csémy, L. (2014). Self-Experimentations with Psychedelics Among Mental Health Professionals: LSD in the Former Czechoslovakia. Journal of Psychoactive Drugs, 46(1), 11–19. doi:10.1080/02791072.2013.873158

De Therapeutische Potentie van Salvinorin A

Salvia divinorum is een overjarig kruid dat gevonden wordt in de Sierra Mazatec regio van Mexico. Het is door de geschiedenis heen veel gebruikt als psychedelicum voor devinatie en is op grote schaal beschikbaar geworden vanaf het midden van de jaren 90, vooral als een te roken kruid. Jean Basset Johnson documenteerde het voor het eerst in 1939. R. Gordon Wasson, beter bekend om zijn ‘ontdekking’ van de psilocybine paddenstoel, ging verder met het documenteren van het Salvia divinorum kruid en bevestigde door op zichzelf te experimenteren de psychoactiviteit. Hij publiceerde hierover in Botanical Museum Leaflets in 1962. Salvia divinorum bleef een obscuur psychedelicum tot aan het midden van de jaren 90. Daniel Siebert, in die tijd nog een onbekende onafhankelijke onderzoeker, begon toen uitgebreid te experimenteren en de resultaten hiervan te documenteren en te publiceren. De ervaring die Salvia divinorum teweeg brengt is moeilijk te beschrijven, en in vergelijking met andere psychedelica lijken de effecten, zowel tussen mensen als tussen sessies, nog sterker te variëren.

Het molecuul, of specifieker; ‘neoclerodane diterpenoïde’ (niet verwarren met ‘alkaloïde’, dat altijd een stikstofatoom bevat), achter de indrukwekkende effecten van Salvia divinorum is het extreem potente Salvinorin A. “In essentie is het inactief wanneer het oraal ingenomen wordt”, zegt Valdés in ‘Salvia divinorum and the unique diterpene hallucinogen, Salvinorin A’ (1994), maar de stof is effectief in doseringen van 200 tot 500 mcg wanneer het verbrand wordt. Dit maakt Salvinorin A de eerst gedocumenteerde diterpene hallucinogeen en de meest potente natuurlijk voorkomende hallucinogeen dat tot dusver is geïsoleerd”. “Salvinorin A”, zegt Siebert in ‘Salvia divinorum and Salvinorin A: new pharmacological findings’ (1994), “brengt effecten voort die subjectief gezien identiek zijn aan de ervaring van het innemen van het hele kruid. Salvinorin A wordt snel gedeactiveerd door het maag-darmstelsel, dus alternatieve absorptie routes zullen gebruikt moeten worden om de activiteit te bewaren”.

Salvinorin A heeft veel interessante eigenschappen, maar recentelijk heeft het de interesse gewekt van veel onderzoekers omdat het werkt als een ‘kappa-opioïde receptor agonist’ (Roth, 2002). Het is de eerste ‘niet alkaloïde’ stof die zich richt op deze receptor. De κ-opioïde receptor is één van vier gerelateerde receptoren waaraan opiumachtige stoffen zich in de hersenen binden, en is verantwoordelijk voor het mediëren van de effecten van deze stoffen. De effecten omvatten het veranderen van de pijnperceptie, motorische controle en de gemoedstoestand. Wang et al. (2013) demonstreerden dat het “toedienen van Salvinorin A na hypoxia/ischemia (HO) de cerebrale autoregulatie via de k-opioïde receptor route bewaakt”, waarmee er eventueel een nieuwe mogelijkheid wordt geboden voor de preventie van prenatale cerebrale HO. Fichna et al. (2012) onderzochten de effecten van Salvinorin A (dagelijkse intraperiotoneale injecties) op acute pijn, oedeem en formaline geïnduceerde langdurige pijn bij muizen. De onderzoekers concludeerden dat Salvinorin A pijnstillende en ontstekingsremmende effecten teweegbrengt.

Recentelijk is Salvinorin A gebruikt in onderzoek naar de relatie tussen de claustrum (een dun vel van neuronen die in het midden van de hersenen aan de neocortex vastzitten) en het menselijke bewustzijn. Stiefel et al. (2014) suggereren dat “de bewustzijnsveranderende effecten van Salvia divinorum/Salvinorin A toegeschreven kunnen worden aan een κ-opioïde receptor gemediërde inhibitie van in het bijzonder de claustrum en, daarnaast, de diepe lagen van de cortex, voornamelijk in de prefrontale gebieden”. Deze bevindingen doen hen geloven dat de werking van Salvinorin A misschien nieuw bewijs kan zijn voor de ‘Crick en Koch theorie’ (1990) die stelt dat de claustrum de “geleider van het bewustzijn” is, niet veel anders dan filosoof René Descartes suggereerde over de pijnappelklier.

Dr. Karl Hanes, onderzoeker bij het ‘Cognitive-Behavioural Treatment Centre’ in Melbourne Australië, rapporteerde over Mevr. G, een behandelresistente patiënt met een depressieve stoornis die door het gebruik van Salvia haar symptomen had leren onderdrukken (2001). “Tijdens een ‘follow-up’ consultatie, zeven maanden na het beëindigen van cognitieve gedragstherapie, zegt Hanes, “claimde Mevr. G dat ze een verlichting van haar depressieve symptomen gevonden had door het gebruik van Salvia divinorum. Een ‘HAM-D score van 2 bevestigde de remissie van haar depressieve symptomen”. Mevr. G beweert dat ze de antidepressieve effecten per ongeluk had ontdekt tijdens het roken van het kruid, en dat ze pas later de methode van orale consumptie voor zichzelf had ontwikkeld. Deze orale methode veroorzaakte effecten die aanhielden, ook nadat Mevr. G gestopt was met het gebruik van Salvia (Hanes, 2001). Voorbereidend onderzoek (diermodellen) lijkt Mevr. G haar ervaring te bevestigen en suggereert dat Salvinorin A eventueel een therapeutische rol kan gaan spelen bij de behandeling van depressie.

Carlezon et al. (2006) vonden dat Salvinorin A “de extracellulaire concentraties van dopamine verlaagt in de nucleus accumbens, een cruciaal component van het beloningsysteem in de hersenen, zonder de extracellulaire concentraties van serotonine (5-HT) te beïnvloeden”. Butelman et al. (2004) lieten zien dat “het natuurlijk voorkomende hallucinogeen Salvinorin A discriminatoire stimulus effecten produceert vergelijkbaar met die van een hoog rendement κ-agonist in niet-menselijke primaten” (resusapen). Veel onderzoek naar Salvinorin A is specifiek gericht op Salvinorin A’s antiverslavende effecten. Het activeren van kappa-opioïde receptoren (KORs of KOPrs) produceert antiverslavende effecten door het reguleren van de dopamine niveaus in de hersenen (Kivel et al., 2014). De κ-opioïde receptor kan wellicht een natuurlijk controlemechanisme tegen verslaving zijn, en hierdoor kunnen stoffen die als agonisten fungeren en de receptor activeren een therapeutische functie krijgen in de behandeling van verslaving. “Activering van KORs”, zegt Tomasiewicz (2008), “reduceert de beloninggerelateerde effecten van cocaïne. Voor zover dat cocaïne geïnduceerde gedragsstimulatie in knaagdieren een model kan vormen voor aspecten van een verbeterde gemoedstoestand bij mensen, suggereren deze bevindingen dat KOR agonisten de symptomen, gekarakteriseerd door verhoogde motivatie en hyperfunctie van het beloningssysteem in de hersenen (zoals manie en stimulantia intoxicatie) kunnen verminderen”. Dit zijn uiteraard hele interessante effecten. “De ontwikkeling van KOPr-selectieve middelen met verbeterde karakteristieken”, zegt Carlezon (2009), “zal preklinische en klinische studies faciliteren die ontworpen zijn om de mogelijkheid te evalueren dat KOPrs een potentieel doel voor nieuwe medicatie zou kunnen worden”.

“Helaas”, zegt Kivel (2014), “hebben klassieke kappa-opioïde agonisten ongewenste bijwerkingen zoals verdoving, aversie, en depressie, wat grenzen stelt aan de mogelijke klinische toepassingen”. Acute activatie van kappa-opioïde receptoren zorgt voor ‘anticocaïne-achtige’ effecten, maar omdat ze aanzienlijke bijwerkingen hebben is de klinische waarde beperkt onderzocht gebleven (Simonson, 2014). Salvinorin lijkt dit probleem te ontwijken. “Salvinorin A en semisynthetische analogen”, zegt Simonson (2014), “laten potente KOPr agonistische activiteit zien en induceren daarnaast een unieke respons met vergelijkbare anticocaïne-achtige effecten, maar met een heel ander bijwerkingenprofiel”. Salvinorin A behoudt de antiverslavende eigenschappen van traditionele kappa-opioïde receptor agonisten met een opmerkelijke reductie van bijwerkingen. Echter zijn er nog vele obstakels tot een werkbare therapeutische toepassing. Een groot probleem is bijvoorbeeld Salvinorin A’s snelle metabolisme in het menselijk lichaam. Vanwege de korte werkingsduur is Salvinorin A op dit moment nog geen goede kandidaat voor klinische ontwikkeling. Onderzoekers zijn Salvinorin’s farmacokinetica aan het veranderen zodat nieuwe kappa-opioïde agonisten ontwikkeld kunnen worden gebaseerd op de structuur van Salvinorin A, maar met de gewenste werkingsduur. “Hoewel de werkzaamheden op dit gebied nog in volle gang zijn”, zegt Kivel (2014), “zijn er een aantal analogen met verbeterde farmacokinetische profielen ontwikkeld die ook antiverslavende effecten laten zien”. Deze analogen zullen op een gegeven moment de gezochte eigenschappen voor klinische toepassingen gaan bezitten.

Het is, gezien de recente aandacht voor psychedelica en nieuwe therapeutische toepassingen, niet vreemd dat nu ook Salvia divinorum bestudeerd wordt. Salvia zorgt voor een krachtige psychedelische ervaring en heeft unieke neurochemische effecten waarvan een antiverslavende werking uit lijkt te gaan. Het is daarom absoluut een stof die het onderzoeken waard is.


 
Referenties
Butelman, E. R., Harris, T. J., & Kreek, M. J. (2004). The plant-derived hallucinogen, salvinorin A, produces κ-opioid agonist-like discriminative effects in rhesus monkeys. Psychopharmacology, 172(2), 220-224.
Carlezon, W. A., Béguin, C., DiNieri, J. A., Baumann, M. H., Richards, M. R., Todtenkopf, M. S., … & Cohen, B. M. (2006). Depressive-like effects of the κ-opioid receptor agonist salvinorin A on behavior and neurochemistry in rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 316(1), 440-447.
Carlezon, W. A., Béguin, C., Knoll, A. T., & Cohen, B. M. (2009). Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders. Pharmacology & therapeutics, 123(3), 334-343.
Crick, F. & Koch, C. (1990) Towards a neurobiological theory of consciousness. Seminars in the Neurosciences, 2, 263-275.
Fichna, J., Dicay, M., Lewellyn, K., Janecka, A., Zjawiony, J. K., MacNaughton, W. K., & Storr, M. A. (2012). Salvinorin A has antiinflammatory and antinociceptive effects in experimental models of colitis in mice mediated by KOR and CB1 receptors. Inflammatory bowel diseases, 18(6), 1137-1145.
Hanes, K. R. (2001). Antidepressant effects of the herb Salvia divinorum. Journal of Clinical Psychopharmacology, 21, 634-635.
Johnson, J. B. (1939). The Elements of Mazatec Witchcraft. Ethnological Studies, 9.
Kivell, B. M., Ewald, A. W., & Prisinzano, T. E. (2013). Salvinorin a analogs and other kappa-opioid receptor compounds as treatments for cocaine abuse. Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 69, 481-511.
Roth, B. L., Baner, K., Westkaemper, R., Siebert, D., Rice, K. C., Steinberg, S., … & Rothman, R. B. (2002). Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(18), 11934-11939.
Siebert, D. J. (1994). Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings. Journal of ethnopharmacology, 43(1), 53-56.
Simonson, B., Morani, A. S., Ewald, A. W. M., Walker, L., Kumar, N., Simpson, D., … & Kivell, B. M. (2014). Pharmacology and anti‐addiction effects of the novel kappa opioid receptor agonist Mesyl Sal B, a potent and long‐acting analogue of salvinorin A. British journal of pharmacology.
Stiefel K, M., Merrifield A., Holcombe A. (2014). The claustrum’s proposed role in consciousness is supported by the effect and target localization of Salvia Divinorum. Frontiers in Integrative Neuroscience. 8(20). doi:10.3389/fnint.2014.00020
Tomasiewicz, H. C., Todtenkopf, M. S., Chartoff, E. H., Cohen, B. M., & Carlezon Jr, W. A. (2008). The kappa-opioid agonist U69, 593 blocks cocaine-induced enhancement of brain stimulation reward. Biological psychiatry, 64(11), 982-988.
Valdés, L. J. (1994). Salvia divinorum and the unique diterpene hallucinogen, Salvinorin (divinorin) A. Journal of psychoactive drugs, 26(3), 277-283.
Wang Z., Ma N., Riley J., Armstead WM., Liu R (2013). Autoregulation Preservation by Salvinorin A After Brain Hypoxia/Ischemia and Reperfusion in Piglet Model. Trans Periop & Pain Med. doi:10.4000/2330-4871.1000001
Wasson, R. G. (1962). A new Mexican psychotropic drug from the mint family. Botanical Museum Leaflets, Harvard University, 77-84.

Autisme en LSD-25 – Het Bevrijden van de Meest Gevangen Geesten?

In het begin van de jaren zestig zijn er een aantal controversiële klinische studies gepubliceerd waarin jonge kinderen met een autisme en/of ‘childhood-onset schizophrenia’ (COS) [1] diagnose LSD-25 (Lysergeenzuurdi-ethylamide) kregen toegediend. De reden dat deze studies werden uitgevoerd bij jonge kinderen was de veronderstelde gelijkenis van autisme en COS. Eerdere resultaten van onderzoek met LSD bij volwassen catatonische patiënten, gepubliceerd in Journal of Nervous and Mental Disease door Cholden, Kurland en Savage (1955), dienden als inspiratie voor dit onderzoek. “The goal in these therapeutic efforts”, schreef Bender in een artikel gepubliceerd in Recent Advances in Biological Psychiatry (1962), “has been to modify the secondary symptomatology associated with retarded, regressed, and disturbed behavior of the children”. Het grootste gedeelte van de kinderen in deze studies was tussen de zes en tien jaar oud en reageerde niet op andere vormen van therapie. Dat de kinderen niet behandeld konden worden rechtvaardigde volgens de onderzoekers het gebruik van sterke psychoactieve stoffen. Dergelijk onderzoek zou tegenwoordig uiteraard niet zomaar door de ethische commissie worden geaccepteerd.

Een farmacologische interventie door middel van LSD zou de vertraagde ontwikkeling veranderen naar een (enigszins) normaal ontwikkelingspatroon (Bender, 1962). Hoe het toedienen van LSD zou kunnen resulteren in “het bevrijden van de meest gevangen geesten” was echter nog onbekend (Mogar & Aldrich, 1969). LSD zou succesvol kunnen worden ingezet bij de behandeling van autisme vanwege het vermogen “door de autistische verdediging heen te breken” (Bender, 1963), en daarom bijzonder nuttig kunnen zijn in gebieden “closely related to the process of psychotherapy” (Simmons et al., 1966). Sommigen geloofden dat LSD bijzonder bruikbaar was om patiënten te helpen onderdrukt subbewust materiaal te “deblokkeren” in combinatie met andere psychotherapeutische methoden (Cohen, 1959). Ook waren er therapeuten die zelf LSD namen om een diepere bewustwording van de schizofrene ervaring te krijgen. “During the ‘model psychosis’ phase of LSD research when the psychedelic state was considered a chemically-induced schizophrenia”, zegt pionier LSD onderzoeker Stanislav Grof (1980), “LSD sessions were recommended as reversible journeys into the experiential world of psychotics which had a unique didactic significance”.

Sommige onderzoekers, zoals Freedman et al. (1963), onderzochten LSD vanwege de zogenaamde psychotomimetische eigenschappen, waarmee wordt bedoeld dat het middel symptomen van een psychose na zou bootsen, inclusief wanen en delierachtige verschijnselen, in plaats van alleen hallucinaties op te wekken (Sewell et al., 2009). Een versterking van ‘typische’ symptomen betekende de mogelijkheid om de (kinder)schizofrene conditie te bestuderen en mogelijk een therapeutische interventie te ontwikkelen. Andere onderzoekers (Bender et al., 1963; Rolo, et al., 1965) beschouwden de neurologische mechanismen achter de effecten van LSD, die toen nog zeer obscuur waren, als belangrijker dan de rol als facilitator van het therapeutische proces. LSD wekte bijvoorbeeld theoretische interesse omdat het serotonineactiviteit zou kunnen remmen en het autonome zenuwstelsel zou stimuleren. Bender et al. (1963) concludeerden dat “het toedienen van dagelijkse orale doseringen van 100 mcg [2] LSD-25 aan prepuberale autistische schizofrene kinderen effectief lijkt te zijn als een stimulant van het autonome en centrale zenuwstelsel”, en dat deze veranderingen “chronisch lijken te zijn bij een continue toediening van het middel”. Continue toediening bestond uit het dagelijks toedienen, variërend van enkele dagen tot een paar weken. Tot de meest robuuste effecten die werden gepubliceerd behoren een verbeterde spraak, verhoogde emotionele responsiviteit, positievere stemming (veel lachen) en een vermindering van compulsief gedrag.

Maar helaas, hoe interessant en aantrekkelijk deze resultaten ook leken te zijn – het bewijs was niet sterk genoeg. Tegenwoordig zijn er geen studies naar de relatie tussen LSD en autisme en de resultaten van deze eerdere studies worden als zeer controversieel of volledig achterhaald beschouwd. Dit komt gedeeltelijk, achteraf gezien, doordat de studies zeer grote tekortkomingen hadden. De onderzoekers gingen geheel voorbij aan de conceptuele controverse omtrent de definitie van autisme en/of (kinder)schizofrenie (Bender et al., 1962). Het debat over de correcte plaats van autisme binnen de DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) blijft tot op de dag van vandaag problematisch (DSM-V), maar autisme is al lang gescheiden van de psychotische stoornissen. Hoewel beide soorten stoornissen klinische eigenschappen delen beschouwen klinisch psychologen en psychiaters ze tegenwoordig als aparte diagnostische entiteiten. Omdat LSD onder andere werd gebruikt als een versterker van reeds bestaande symptomatologie van schizofrenie (Bender et al., 1962), zou een conceptuele scheiding tussen beide stoornissen de fundering van de resultaten hebben verzwakt.

Zelfs al hadden de onderzoekers gekozen om wel in te gaan op deze controverse, dan was de validiteit van de gebruikte steekproeven in de meeste onderzoeken achteraf gezien zeer problematisch geweest. De kinderen in de onderzoeken waren demografisch en wat leeftijd betreft erg gevarieerd. Niet alle onderzoekers waren het eens over de relatie tussen leeftijd en reactie op het middel, maar Bender stelde dat in tegenstelling tot preadolescenten, jongere kinderen consistent verschillende reacties vertoonden (1962). “Older children”, concludeerden Fisher en Castile daarentegen, “were better candidates for psychedelic therapy because verbal communication was possible and also because they tended to be less withdrawn, more schizophrenic than autistic, and displayed more blatant symptomology” (Mogar & Aldrich, 1969). Daarbij komt dat de symptomen van de behandelde kinderen heterogeen waren en dat er niet werd gecorrigeerd voor de ernst van de symptomen. Er was geen sprake van randomisering en in de meeste studies was er sprake van fluctuerende doseringen en frequentie van toediening. Ten slotte varieerde de set en setting van de experimenten sterk.

Hoewel de studies die in de jaren zestig verricht zijn belangrijke gebreken hadden vanuit een experimenteel oogpunt, beargumenteren Mogar en Aldrich in een artikel dat gepubliceerd is in Behavioral Neuropsychiatry (1969) dat de resultaten, als geheel bekeken, wel aanwijzingen bieden om de potentie van LSD bij de behandeling van autisme nader te onderzoeken. “The significance of seemingly contradictory results”, zeggen Mogar and Aldrich, “has often been obscured by the persistent search for static, ‘drug-specific’ reactions to LSD”. Dit is een interessant punt; ondanks dat de resultaten niet significant zijn in experimentele termen, is er wellicht wel een therapeutisch potentieel. Mogar en Aldrich rapporteren dat sterkere therapeutische effecten gerelateerd waren aan “(a) the degree of active therapist involvement with the patient; (b) an opportunity to experience meaningful objects and interpersonal activities; and (c) congenial settings that were reasonably free of artificiality, experimental or medical restrictions, and mechanically administered procedures” (1969). In de praktijk staat klinische therapie vaak ver van de theorie. Het zou kunnen zijn dat LSD, dat zelf ook een erg onvoorspelbaar middel is, in combinatie met de therapeutische dynamiek gewoonweg moeilijk is om te onderzoeken. “The administration of LSD is inextricably embedded in a larger psychosocial process”, concluderen Mogar en Aldrich, ”which should be optimized in accordance with particular treatment goals”.

Gezien de recente groei van aandacht voor dit onderzoeksveld, kan het nuttig zijn om deze oudere en nogal obscure studies te herevalueren. Onderzoekers van LA BioMed (Los Angeles Biomedical Research Institute) zijn momenteel een studie aan het opzetten waarin de effectiviteit van MDMA (3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine) bij de behandeling van sociale angst bij volwassenen met autisme zal worden onderzocht. Dit is de meest recente ontwikkeling in een groeiend programma van onderzoek naar de therapeutische eigenschappen van MDMA, gefinancierd door de non-profit Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS). “This new study will give us a chance”, zegt hoofd van het onderzoeksteam Charles Grob (2014), “to determine the actual effects of differing dosages of medication that we know for certain is pure MDMA on adults on the autism spectrum. If the results of this research warrant further investigation, data from this study will be used to design additional clinical trials”. Nu de beperkingen om de psychedelische ervaring en de therapeutische potentie van deze middelen te onderzoeken beginnen weg te vallen, en ook LSD weer opnieuw wordt onderzocht, kunnen de resultaten van deze oudere publicaties dienst doen voor het genereren van nieuwe hypothesen.


 
[1] Zie (Abramson, 1960; Bender, et al., 1962; Bender, et al., 1963; Fisher & Castile, 1963; Freedman, et al., 1962; Rolo, et al., 1965; Simmons, et al., 1966).
[2] Een gebruikelijke dosering LSD varieert van 100 tot 200 mcg, en een sterke dosering van 200 tot 600 mcg.
 
Referenties
Abramson, H.A. (Ed.) (1960). The Use of LSD in Psychotherapy. New York: Josiah Macy Foundation.
Bender, L., Faretra, G., & Cobrinik, L. (1963). LSD and UM-L treatment of hospitalized disturbed children. Recent Advances in Biological Psychiatry, 5, 84-92.
Bender, L., Goldschmidt, L., & Sankar, S.D.V. (1962). Treatment of autistic schizophrenic children with LSD-25 and UML-491. Recent Advances in Biological Psychiatry, 4, 170-177.
Cholden, L., Kurland, A., & Savage, C. (1955). Clinical reactions and tolerance to LSD in chronic schizophrenia. Journal of Nervous and Mental Disease, 122, 211-216.
Cohen, S., & Eisner, B. G. (1959). Use of lysergic acid diethylamide in a psychotherapeutic setting. AMA Archives of Neurology & Psychiatry, 81(5), 615-619.
Freedman, A.M., Ebin, E.V., & Wilson, E.A. (1962). Autistic schizophrenic children: An experiment in the use of d-lysergic acid diethylamide (LSD-25). Archives of General Psychiatry, 6, 203-213.
Gettys, T. (2014). MDMA Helps Reduce Social Anxiety for Autistic Adults, and Researchers Want to Find Out How. MAPS. Retrieved at: http://www.maps.org/media/view/mdma_helps_reduce_social_anxiety_for_autistic_adults_and_researchers_w/
Grof, S. (1980). LSD Psychotherapy. California: Hunter House Publishers.
Mogar, E. R., & Aldrich, W. R. (1969). The Use of Psychedelic Agents with Autistic Schizophrenic Children. Behavioral Neuropsychiatry, 1(8), 44-50.
Rolo, A., Krinsky. L.W., Abramson, H.A., & Goldfarb, L. (1965). Preliminary method for study of LSD with children. International Journal of Neuropsychiatry, 1, 552-555.
Sewell, R. A., Ranganathan, M., & D’Souza, D. C. (2009). Cannabinoids and psychosis. International Review of Psychiatry, 21(2), 152-162.
Simmons, J.Q., Leiken, SoJ., Lovaas, Q.I., Schaffer, B., & Perloff, B. (1966). Modification of autistic behavior with LSD-25. The American Journal of Psychiatry, 122, 1201-1211.

Ketamine Heroverwogen

Ketamine zorgt op dit moment voor veel ‘buzz’ binnen de neuropsychiatrie. Duman en Aghajanian noemen het middel in Science (2012) “the biggest breakthrough in depression research in a half century”. De APA (American Psychiatric Association) wijdt een verassende hoeveelheid tijd aan de nieuwe implicaties rondom ketamine bij de 167ste ‘annual meeting’ dit jaar (2014). Abrams schrijft in The Atlantic (2012) dat de effecten van ketamine suggereren dat depressie niet veroorzaakt wordt door een chemische disbalans in de hersenen, wat de gangbare overtuiging is onder de meeste neuropsychologen, maar door schade aan hersencellen veroorzaakt door chronische stress. Ketamine stimuleert het proces van synaptogenese (het ontstaan van synapsen in de hersenen), dat de door stress veroorzaakte schade zou kunnen repareren (Zarate 2006, Duman 2012). Deze bevindingen zouden de basis kunnen gaan vormen voor een “synaptogenische hypothese” van depressie (Duman, 2012).

Ketamine wordt zeer divers gebruikt in wetenschappelijke studies [1], wat goed laat zien hoe veranderlijk de ideeën rondom een middel kunnen zijn. In 1962, acht jaar voordat de Amerikaanse president Nixon de Controlled Substances Act tekende en de deur sloot voor onderzoek naar de effecten van middelen zoals LSD, psilocybine en mescaline, werd ketamine in het Parke Davis Lab (Detroit) gesynthetiseerd. Ketamine is wat in de scheikunde een arylcyclohexylamine genoemd wordt, dezelfde categorie waar ook fencyclidine (PCP) onder valt. Ketamine, toen nog CI581, werd in eerste instantie beschreven als een snel verdovingsmiddel voor algemene toepassing. Het werd gebruikt bij ernstige schade aan de huid door straling of verbranding. Kinderen kregen het toegediend wanneer ze slecht reageerden op andere middelen of als een minder diepe verdoving gewenst was. Daarnaast waren de eigenschappen van ketamine ook populair in de diergeneeskunde. In 1970 begon ketamine een significante rol te spelen in de Vietnamoorlog. Bij terugkomst vertelden veteranen over vreemde mentale ervaringen die ze hadden meegemaakt tijdens de operaties die ze ondergingen voor hun verwondingen. Het is pas nadat ketamine ook recreatief begon te worden gebruikt [2], dat het dissociatieve effect, de letterlijke breuk tussen lichaam en geest, in de schijnwerpers kwam te staan.

In 1973, tegen het eind van de Vietnamoorlog, publiceerde de Iraanse psychiater E. Khorramzadeh een artikel over het gebruik van ketamine tijdens psychotherapie in Psychosomatic Journal. Dit leidde in Zuid-Amerika tot het verschijnen van verschillende therapieën waarin ketamine werd gebruikt als een middel voor psychoanalytische regressie. John C. Lilly publiceerde in 1978 zijn fenomenologische magnus opus The Scientist, dat zowel zijn eigen experimenten als dat van anderen in het veld een plaats gaf voor filosofische ondervraging. Lilly kwam tot de conclusie dat ketamine de deur opent voor ‘metaprogramming’ [3], een proces dat hij beschrijft als het bewust beïnvloeden van de synapsen om gedrag- en persoonlijkheidsveranderingen te veroorzaken. In hetzelfde jaar verscheen Journeys into the Bright World van Marcia Moore en haar man Howard Alltounian waarin de mogelijkheid om ketamine in Jungiaanse psychotherapie te gebruiken werd verkend. Krupitsky bracht ketamine in 1985 voor het eerst samen met verslavingstherapie. Krupitsky, hoofd van het onderzoeklaboratorium voor verslaving en psychofarmacologie in Sint Petersburg, ontwikkelde een ‘psychedelische therapie’ die, tot zijn eigen verbazing, zorgde voor abstinentie van alcohol voor minimaal een jaar bij 66% van zijn aan alcohol verslaafde proefpersonen (1995). In samenwerking met Strassman, bekend van zijn monumentale studie naar DMT en het boek The Spirit Molecule (2000) dat daarop volgde, publiceerde Krupitsky de resultaten van een onderzoek naar ketamine en heroïneverslaving. Hoewel ketamine geen blijvende effecten op onthouding veroorzaakte, zoals de onderzoekers in eerste instantie hoopten, ontstond er wel een merkbare verbetering in het ontwenningsproces. Hij schreef deze resultaten toe aan een positieve transformatie van het zelf-concept evenals aan een verandering in de emotionele, morele en spirituele attitudes van de proefpersonen.

Karl Jansen, vooraanstaand ketamine onderzoeker en voorstander van verdere psychotherapeutische integratie van de door ketamine teweeggebrachte ervaringen, voegt een belangrijk gegeven toe aan het werk van Krupitsky. Hij stelt namelijk dat de ervaring die ketamine teweeg brengt op zichzelf therapeutisch is. Jansen vergelijkt de ketamine ervaring met de staat van bewustzijn die men tijdens een bijna-doodervaring ervaart. Deze ervaring, net als bij ketamine, heeft volgens Jansen effect op de persoonlijkheid; het zou altruïstisch gedrag vergroten, angst voor de dood verlagen, en mensen minder materialistisch maken (2001).

Moderne neurowetenschappers gaan nog een stap verder dan Krupitsky; dat ketamine op zichzelf therapeutisch werkzaam is heeft volgens hen weinig te maken met de psychedelische ervaring. De ervaring als therapeutisch proces wordt vervangen door een neurochemisch mechanisme. De eigenschappen van de ervaring of de impressie daarvan zorgt niet meer voor het therapeutisch effect, het gaat hier om een interventie buiten het bewustzijn om. De door psychonauten [4] begeerde kwaliteiten zijn in de ogen van de neuropsycholoog vervelende bijwerkingen waar ketamine van moet worden ontdaan om het middel als potentieel antidepressivum te kunnen gaan gebruiken. Het groeiende succes van ketamine is volgens onderzoekers naar andere psychedelische stoffen een goede mogelijkheid om meer aandacht te krijgen voor hun resultaten. Het is echter wel de vraag of onderzoek naar de ervaring van psychedelica hierdoor niet een ondergeschikte rol zal gaan krijgen.

De effecten die ketamine lijkt te hebben op de gemoedstoestand van mensen met een depressie zijn eerder gerapporteerd door onderzoekers als John Krystal en Karl Jansen, maar tot Zarate et al. (2006) waren er nog geen robuuste dubbelblinde en placebogecontroleerde studies verricht. Zarate et al. vonden een sterk en snel antidepressief effect bij een enkele dosering ketamine. De duur van dit effect varieerde echter sterk tussen de proefpersonen, van twee dagen tot twee weken. Geconcludeerd werd dat ketamine, op dit moment, in ieder geval een rol kan spelen bij acute suïcidale episodes. Het is vooralsnog onbekend of en hoe het antidepressieve effect verlengd kan worden. Uit een meta-analyse van Baumeister et al. die werd gepubliceerd in Therapeutic Advances in Psychopharmacology (2014), blijkt dat er klinisch bewijs is voor de effectiviteit van ketamine bij depressie, hoewel samples binnen de beschreven studies nog relatief klein zijn. De resultaten rechtvaardigen in ieder geval verder onderzoek bij mensen met een ernstige en therapieresistente depressie. Ruud Kortekaas, neurowetenschapper aan het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), is momenteel bezig met een onderzoek naar de langetermijneffecten (twintig weken) van de toediening van ketamine bij mensen waarbij gewone antidepressiva niet aanslaan [5]. Kortekaas schrijft de effecten van ketamine op de gemoedstoestand van zijn proefpersonen toe aan een verhoogde activiteit in de prefrontale kwab. “Het is alsof al die verroeste kraantjes in de hersenen, zegt Kortekaas in de Volkskrant (Mudde, 2012), “in één keer worden opengedraaid. Patiënten ervaren vaak binnen een uur sterke verbetering. Middelen als Prozac slaan, áls ze al werken, pas na een paar weken aan. Hier is het effect er meteen en het houdt dagen stand, in kleine pilotstudies bij ongeveer acht op de tien patiënten”. Ketamine stimuleert, ook in lage doseringen, synaptogenese, waardoor de plasticiteit van de hersenen toeneemt (Zarate 2006, Duman 2012). Rasmussen et al. stellen in Journal of Psychopharmacology (2013) dat een lage dosis ketamine via een infuus effectief werkt tegen depressie bij de helft van de proefpersonen. Rupert McShane, onderzoeker bij Oxford Health NHS Foundation Trust, rapporteert zelfs een effect van een paar maanden op basis van een kleine studie die gepubliceerd is in de Journal of Psychopharmacology (2012). In Kortekaas zijn studie zal aandacht geschonken worden aan het onderzoeken van de nuances van verschillende doseringen. Het onderzoek is uniek omdat gekozen is voor een orale toedieningsvorm, waar de meeste andere onderzoeken zich baseren op data verkregen door intraveneuze, intramusculaire of nasale toediening. Een orale toediening zou volgens Kortekaas kunnen zorgen voor een sterke groei in inzetbaarheid als antidepressivum. Ook de doseringen zijn laag en niet of nauwelijks psychoactief en zullen hierdoor hoogstens een minimale invloed hebben op het functioneren. Kortekaas heeft een randomized controlled trial (RCT) met 100 proefpersonen (50 placebo) opgezet waar vooraf aan de eerste toediening en drie weken daarna bij elke proefpersoon een functional magnetic resonance imaging scan (fMRI) zal worden gemaakt. “Mocht deze studie succesvol zijn”, zegt Kortekaas, “dan zou dat de eerste stap kunnen zijn om een zeer grote groep mensen, die niet reageren op de conventionele middelen, weer terug in de maatschappij te brengen”. “It’s exciting”, zegt psychiater en neurobioloog Duman (2012), “the hope is that this new information about ketamine is really going to provide a whole array of new targets that can be developed that ultimately provide a much better way of treating depression”.

Er zijn niet veel stoffen waarvan de toepassing zo vaak is heroverwogen als ketamine. Daarnaast sluiten de verschillende paradigma’s rondom ketamine elkaar niet uit. Het is mogelijk dat dezelfde stof in lage doseringen een antidepressivum is, in een hogere dosering psychedelisch wordt en in een nog hogere dosering totaal verdooft. De nuances hiertussen zullen uitvoerig onderzocht moeten worden, zeker wanneer ketamine voor een grote groep mensen als antidepressivum beschikbaar wordt.


 
[1] Ketamine als model voor schizofrenie (Fletcher et al., 2006), ‘body ownership’ (Fletcher et al., 2011), analgeticum (Menigaux et al., 2001), ‘sense of agency’ (Moore et al., 2013), tijd perceptie (Coul et al., 2011), morfine synergisme (Schulte et al., 2004).
[2] Recreatief gebruik van ketamine is voor het eerst gedocumenteerd in het begin van de jaren ’70 in de underground publicatie The Fabulous Furry Freak Brothers.
[3] Hij leent deze term van de computerwetenschappen waar metaprogrammeren het schrijven is van een computerprogramma dat zelf programma’s schrijft of manipuleert.
[4] Psychonautica verwijst naar het onderzoeksparadigma waarin de fenomenologie van psychoactieve stoffen onderzocht wordt.
[5] Individuen die niet reageren op SSRI’s (serotonine-heropnameremmers) en TCA’s (tricyclische antidepressiva).
 
Referenties 
Abrams, L. (2012). The Biggest Breakthrough in Depression Research in 50 years is… Ketamine? The Atlantic. Retrieved at: http://www.theatlantic.com/health/archive/2012/10/the-biggest-breakthrough-in-depression-research-in-50-years-is-ketamine/263400/
American Psychiatric Association. (2014). APA 167th annual meeting proceedings. Washington, DC: Author. Retrieved at: http://psychnews.psychiatryonline.org/newsarticle.aspx?articleid=1816463
Baumeister, D., Barnes, G., Giaroli, G., & Tracy, D. (2014). Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 2045125314527985.
Coull, J. T., Morgan, H., Cambridge, V. C., Moore, J. W., Giorlando, F., Adapa, R., Corlett, P. R., Fletcher, P. C. (2011). Ketamine perturbs perception of the flow of time in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 218(3):543-56.
Diamond, P. R., Farmery, A. D., Atkinson, S., Haldar, J., Williams, N., Cowen, P. J., … & McShane, R. (2014). Ketamine infusions for treatment resistant depression: a series of 28 patients treated weekly or twice weekly in an ECT clinic. Journal of Psychopharmacology, 0269881114527361.
Duman, R. S., & Aghajanian, G. K. (2012). Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science, 338(6103), 68-72.
Fletcher, P. C., Honey, G. D. (2006), Schizophrenia, ketamine and cannabis: evidence of overlapping memory deficits. Trends in the Cognitive Sciences 10(4):167-174.
Jansen, K. (2001). Ketamine: Dreams and Realities. MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies).
Khorramzadeh, E., & Lotfy, A. O. (1973). The use of ketamine in psychiatry. Psychosomatics, 14(6), 344-346.
Krupitsky E., Burakov, A., Romanova, T., Dunaevsky, I., Strassman, R., Grinenko A. (2002). Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment, 23, 273-283.
Krupitsky, E. M. (1995). Ketamine psychedelic therapy (KPT) of alcoholism and neurosis. In: Yearbook of the European College for the Study of Consciousness (Leuner, H., ed.), pp.113-121. Berlin: Verlag Fur Wissenschaft und Bildung.
Lilly, C. J. (1978). The Scientist: A Novel Autobiography (1st ed.). Philadelphia: Lippincott.
Moore, M., & Alltounian, H. (1978). Journeys into the Bright World. Gloucester: Para Research Inc.
Moore, J. W., Dickinson, A., Fletcher, P. C. (2011). Sense of agency, associative learning, and schizotypy. Conscious Cogn 20(3):792-800.
Moore, J. W., Cambridge, V. C., Morgan, H., Giorlando, F., Adapa, R., Fletcher, P. C. (2013). Time, action and psychosis: using subjective time to investigate the effects of ketamine on sense of agency. Neuropsychologia 51(2):377-84.
Morgan, H. L., Turner, D. C., Corlett, P. R., Absalom, A. R., Adapa, R., Arana, F. S., Pigott, J., Gardner, J., Everitt, J., Haggard, P., Fletcher, P. C. (2011). Exploring the impact of ketamine on the experience of illusory body ownership. Biol Psychiatry 69(1):35-41.
Mudde, T. (2012). Trippen voor de Wetenschap. Volkskrant. Retrieved at: http://www.volkskrant.nl/vk/nl/2844/Archief/archief/article/detail/3327458/2012/10/06/Trippen-voor-de-wetenschap.dhtml
Rasmussen, K. G., Lineberry, T. W., Galardy, C. W., Kung, S., Lapid, M. I., Palmer, B. A. & Frye, M. A. (2013). Serial infusions of low-dose ketamine for major depression. Journal of Psychopharmacology, 27(5), 444-450.
Schulte, H., Sollevi, A., & Segerdahl, M. (2004). The synergistic effect of combined treatment with systemic ketamine and morphine on experimentally induced windup-like pain in humans. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1574-1580.
Strassman, R. (2001). DMT: The Spirit Molecule. NY: Bear & Co.
Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A. & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of general psychiatry, 63(8), 856-864.