OPEN Foundation

Day: 26 April 2014

Psilocybin-Induced Decrease in Amygdala Reactivity Correlates with Enhanced Positive Mood in Healthy Volunteers

Abstract

Background
The amygdala is a key structure in serotonergic emotion-processing circuits. In healthy volunteers, acute administration of the serotonin 1A/2A/2C receptor agonist psilocybin reduces neural responses to negative stimuli and induces mood changes toward positive states. However, it is little-known whether psilocybin reduces amygdala reactivity to negative stimuli and whether any change in amygdala reactivity is related to mood change.

Methods
This study assessed the effects of acute administration of the hallucinogen psilocybin (.16 mg/kg) versus placebo on amygdala reactivity to negative stimuli in 25 healthy volunteers using blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging. Mood changes were assessed using the Positive and Negative Affect Schedule and the state portion of the State-Trait Anxiety Inventory. A double-blind, randomized, cross-over design was used with volunteers counterbalanced to receive psilocybin and placebo in two separate sessions at least 14 days apart.

Results
Amygdala reactivity to negative and neutral stimuli was lower after psilocybin administration than after placebo administration. The psilocybin-induced attenuation of right amygdala reactivity in response to negative stimuli was related to the psilocybin-induced increase in positive mood state.

Conclusions
These results demonstrate that acute treatment with psilocybin decreased amygdala reactivity during emotion processing and that this was associated with an increase of positive mood in healthy volunteers. These findings may be relevant to the normalization of amygdala hyperactivity and negative mood states in patients with major depression.

Kraehenmann, R., Preller, K. H., Scheidegger, M., Pokorny, T., Bosch, O. G., Seifritz, E., & Vollenwieder, F. X. (2014). Psilocybin-Induced Decrease in Amygdala Reactivity Correlates with Enhanced Positive Mood in Healthy Volunteers. Biological Psychiatry. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.04.010
Link to full text

Ketamine Heroverwogen

Ketamine zorgt op dit moment voor veel ‘buzz’ binnen de neuropsychiatrie. Duman en Aghajanian noemen het middel in Science (2012) “the biggest breakthrough in depression research in a half century”. De APA (American Psychiatric Association) wijdt een verassende hoeveelheid tijd aan de nieuwe implicaties rondom ketamine bij de 167ste ‘annual meeting’ dit jaar (2014). Abrams schrijft in The Atlantic (2012) dat de effecten van ketamine suggereren dat depressie niet veroorzaakt wordt door een chemische disbalans in de hersenen, wat de gangbare overtuiging is onder de meeste neuropsychologen, maar door schade aan hersencellen veroorzaakt door chronische stress. Ketamine stimuleert het proces van synaptogenese (het ontstaan van synapsen in de hersenen), dat de door stress veroorzaakte schade zou kunnen repareren (Zarate 2006, Duman 2012). Deze bevindingen zouden de basis kunnen gaan vormen voor een “synaptogenische hypothese” van depressie (Duman, 2012).

Ketamine wordt zeer divers gebruikt in wetenschappelijke studies [1], wat goed laat zien hoe veranderlijk de ideeën rondom een middel kunnen zijn. In 1962, acht jaar voordat de Amerikaanse president Nixon de Controlled Substances Act tekende en de deur sloot voor onderzoek naar de effecten van middelen zoals LSD, psilocybine en mescaline, werd ketamine in het Parke Davis Lab (Detroit) gesynthetiseerd. Ketamine is wat in de scheikunde een arylcyclohexylamine genoemd wordt, dezelfde categorie waar ook fencyclidine (PCP) onder valt. Ketamine, toen nog CI581, werd in eerste instantie beschreven als een snel verdovingsmiddel voor algemene toepassing. Het werd gebruikt bij ernstige schade aan de huid door straling of verbranding. Kinderen kregen het toegediend wanneer ze slecht reageerden op andere middelen of als een minder diepe verdoving gewenst was. Daarnaast waren de eigenschappen van ketamine ook populair in de diergeneeskunde. In 1970 begon ketamine een significante rol te spelen in de Vietnamoorlog. Bij terugkomst vertelden veteranen over vreemde mentale ervaringen die ze hadden meegemaakt tijdens de operaties die ze ondergingen voor hun verwondingen. Het is pas nadat ketamine ook recreatief begon te worden gebruikt [2], dat het dissociatieve effect, de letterlijke breuk tussen lichaam en geest, in de schijnwerpers kwam te staan.

In 1973, tegen het eind van de Vietnamoorlog, publiceerde de Iraanse psychiater E. Khorramzadeh een artikel over het gebruik van ketamine tijdens psychotherapie in Psychosomatic Journal. Dit leidde in Zuid-Amerika tot het verschijnen van verschillende therapieën waarin ketamine werd gebruikt als een middel voor psychoanalytische regressie. John C. Lilly publiceerde in 1978 zijn fenomenologische magnus opus The Scientist, dat zowel zijn eigen experimenten als dat van anderen in het veld een plaats gaf voor filosofische ondervraging. Lilly kwam tot de conclusie dat ketamine de deur opent voor ‘metaprogramming’ [3], een proces dat hij beschrijft als het bewust beïnvloeden van de synapsen om gedrag- en persoonlijkheidsveranderingen te veroorzaken. In hetzelfde jaar verscheen Journeys into the Bright World van Marcia Moore en haar man Howard Alltounian waarin de mogelijkheid om ketamine in Jungiaanse psychotherapie te gebruiken werd verkend. Krupitsky bracht ketamine in 1985 voor het eerst samen met verslavingstherapie. Krupitsky, hoofd van het onderzoeklaboratorium voor verslaving en psychofarmacologie in Sint Petersburg, ontwikkelde een ‘psychedelische therapie’ die, tot zijn eigen verbazing, zorgde voor abstinentie van alcohol voor minimaal een jaar bij 66% van zijn aan alcohol verslaafde proefpersonen (1995). In samenwerking met Strassman, bekend van zijn monumentale studie naar DMT en het boek The Spirit Molecule (2000) dat daarop volgde, publiceerde Krupitsky de resultaten van een onderzoek naar ketamine en heroïneverslaving. Hoewel ketamine geen blijvende effecten op onthouding veroorzaakte, zoals de onderzoekers in eerste instantie hoopten, ontstond er wel een merkbare verbetering in het ontwenningsproces. Hij schreef deze resultaten toe aan een positieve transformatie van het zelf-concept evenals aan een verandering in de emotionele, morele en spirituele attitudes van de proefpersonen.

Karl Jansen, vooraanstaand ketamine onderzoeker en voorstander van verdere psychotherapeutische integratie van de door ketamine teweeggebrachte ervaringen, voegt een belangrijk gegeven toe aan het werk van Krupitsky. Hij stelt namelijk dat de ervaring die ketamine teweeg brengt op zichzelf therapeutisch is. Jansen vergelijkt de ketamine ervaring met de staat van bewustzijn die men tijdens een bijna-doodervaring ervaart. Deze ervaring, net als bij ketamine, heeft volgens Jansen effect op de persoonlijkheid; het zou altruïstisch gedrag vergroten, angst voor de dood verlagen, en mensen minder materialistisch maken (2001).

Moderne neurowetenschappers gaan nog een stap verder dan Krupitsky; dat ketamine op zichzelf therapeutisch werkzaam is heeft volgens hen weinig te maken met de psychedelische ervaring. De ervaring als therapeutisch proces wordt vervangen door een neurochemisch mechanisme. De eigenschappen van de ervaring of de impressie daarvan zorgt niet meer voor het therapeutisch effect, het gaat hier om een interventie buiten het bewustzijn om. De door psychonauten [4] begeerde kwaliteiten zijn in de ogen van de neuropsycholoog vervelende bijwerkingen waar ketamine van moet worden ontdaan om het middel als potentieel antidepressivum te kunnen gaan gebruiken. Het groeiende succes van ketamine is volgens onderzoekers naar andere psychedelische stoffen een goede mogelijkheid om meer aandacht te krijgen voor hun resultaten. Het is echter wel de vraag of onderzoek naar de ervaring van psychedelica hierdoor niet een ondergeschikte rol zal gaan krijgen.

De effecten die ketamine lijkt te hebben op de gemoedstoestand van mensen met een depressie zijn eerder gerapporteerd door onderzoekers als John Krystal en Karl Jansen, maar tot Zarate et al. (2006) waren er nog geen robuuste dubbelblinde en placebogecontroleerde studies verricht. Zarate et al. vonden een sterk en snel antidepressief effect bij een enkele dosering ketamine. De duur van dit effect varieerde echter sterk tussen de proefpersonen, van twee dagen tot twee weken. Geconcludeerd werd dat ketamine, op dit moment, in ieder geval een rol kan spelen bij acute suïcidale episodes. Het is vooralsnog onbekend of en hoe het antidepressieve effect verlengd kan worden. Uit een meta-analyse van Baumeister et al. die werd gepubliceerd in Therapeutic Advances in Psychopharmacology (2014), blijkt dat er klinisch bewijs is voor de effectiviteit van ketamine bij depressie, hoewel samples binnen de beschreven studies nog relatief klein zijn. De resultaten rechtvaardigen in ieder geval verder onderzoek bij mensen met een ernstige en therapieresistente depressie. Ruud Kortekaas, neurowetenschapper aan het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), is momenteel bezig met een onderzoek naar de langetermijneffecten (twintig weken) van de toediening van ketamine bij mensen waarbij gewone antidepressiva niet aanslaan [5]. Kortekaas schrijft de effecten van ketamine op de gemoedstoestand van zijn proefpersonen toe aan een verhoogde activiteit in de prefrontale kwab. “Het is alsof al die verroeste kraantjes in de hersenen, zegt Kortekaas in de Volkskrant (Mudde, 2012), “in één keer worden opengedraaid. Patiënten ervaren vaak binnen een uur sterke verbetering. Middelen als Prozac slaan, áls ze al werken, pas na een paar weken aan. Hier is het effect er meteen en het houdt dagen stand, in kleine pilotstudies bij ongeveer acht op de tien patiënten”. Ketamine stimuleert, ook in lage doseringen, synaptogenese, waardoor de plasticiteit van de hersenen toeneemt (Zarate 2006, Duman 2012). Rasmussen et al. stellen in Journal of Psychopharmacology (2013) dat een lage dosis ketamine via een infuus effectief werkt tegen depressie bij de helft van de proefpersonen. Rupert McShane, onderzoeker bij Oxford Health NHS Foundation Trust, rapporteert zelfs een effect van een paar maanden op basis van een kleine studie die gepubliceerd is in de Journal of Psychopharmacology (2012). In Kortekaas zijn studie zal aandacht geschonken worden aan het onderzoeken van de nuances van verschillende doseringen. Het onderzoek is uniek omdat gekozen is voor een orale toedieningsvorm, waar de meeste andere onderzoeken zich baseren op data verkregen door intraveneuze, intramusculaire of nasale toediening. Een orale toediening zou volgens Kortekaas kunnen zorgen voor een sterke groei in inzetbaarheid als antidepressivum. Ook de doseringen zijn laag en niet of nauwelijks psychoactief en zullen hierdoor hoogstens een minimale invloed hebben op het functioneren. Kortekaas heeft een randomized controlled trial (RCT) met 100 proefpersonen (50 placebo) opgezet waar vooraf aan de eerste toediening en drie weken daarna bij elke proefpersoon een functional magnetic resonance imaging scan (fMRI) zal worden gemaakt. “Mocht deze studie succesvol zijn”, zegt Kortekaas, “dan zou dat de eerste stap kunnen zijn om een zeer grote groep mensen, die niet reageren op de conventionele middelen, weer terug in de maatschappij te brengen”. “It’s exciting”, zegt psychiater en neurobioloog Duman (2012), “the hope is that this new information about ketamine is really going to provide a whole array of new targets that can be developed that ultimately provide a much better way of treating depression”.

Er zijn niet veel stoffen waarvan de toepassing zo vaak is heroverwogen als ketamine. Daarnaast sluiten de verschillende paradigma’s rondom ketamine elkaar niet uit. Het is mogelijk dat dezelfde stof in lage doseringen een antidepressivum is, in een hogere dosering psychedelisch wordt en in een nog hogere dosering totaal verdooft. De nuances hiertussen zullen uitvoerig onderzocht moeten worden, zeker wanneer ketamine voor een grote groep mensen als antidepressivum beschikbaar wordt.


 
[1] Ketamine als model voor schizofrenie (Fletcher et al., 2006), ‘body ownership’ (Fletcher et al., 2011), analgeticum (Menigaux et al., 2001), ‘sense of agency’ (Moore et al., 2013), tijd perceptie (Coul et al., 2011), morfine synergisme (Schulte et al., 2004).
[2] Recreatief gebruik van ketamine is voor het eerst gedocumenteerd in het begin van de jaren ’70 in de underground publicatie The Fabulous Furry Freak Brothers.
[3] Hij leent deze term van de computerwetenschappen waar metaprogrammeren het schrijven is van een computerprogramma dat zelf programma’s schrijft of manipuleert.
[4] Psychonautica verwijst naar het onderzoeksparadigma waarin de fenomenologie van psychoactieve stoffen onderzocht wordt.
[5] Individuen die niet reageren op SSRI’s (serotonine-heropnameremmers) en TCA’s (tricyclische antidepressiva).
 
Referenties 
Abrams, L. (2012). The Biggest Breakthrough in Depression Research in 50 years is… Ketamine? The Atlantic. Retrieved at: http://www.theatlantic.com/health/archive/2012/10/the-biggest-breakthrough-in-depression-research-in-50-years-is-ketamine/263400/
American Psychiatric Association. (2014). APA 167th annual meeting proceedings. Washington, DC: Author. Retrieved at: http://psychnews.psychiatryonline.org/newsarticle.aspx?articleid=1816463
Baumeister, D., Barnes, G., Giaroli, G., & Tracy, D. (2014). Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 2045125314527985.
Coull, J. T., Morgan, H., Cambridge, V. C., Moore, J. W., Giorlando, F., Adapa, R., Corlett, P. R., Fletcher, P. C. (2011). Ketamine perturbs perception of the flow of time in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 218(3):543-56.
Diamond, P. R., Farmery, A. D., Atkinson, S., Haldar, J., Williams, N., Cowen, P. J., … & McShane, R. (2014). Ketamine infusions for treatment resistant depression: a series of 28 patients treated weekly or twice weekly in an ECT clinic. Journal of Psychopharmacology, 0269881114527361.
Duman, R. S., & Aghajanian, G. K. (2012). Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science, 338(6103), 68-72.
Fletcher, P. C., Honey, G. D. (2006), Schizophrenia, ketamine and cannabis: evidence of overlapping memory deficits. Trends in the Cognitive Sciences 10(4):167-174.
Jansen, K. (2001). Ketamine: Dreams and Realities. MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies).
Khorramzadeh, E., & Lotfy, A. O. (1973). The use of ketamine in psychiatry. Psychosomatics, 14(6), 344-346.
Krupitsky E., Burakov, A., Romanova, T., Dunaevsky, I., Strassman, R., Grinenko A. (2002). Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment, 23, 273-283.
Krupitsky, E. M. (1995). Ketamine psychedelic therapy (KPT) of alcoholism and neurosis. In: Yearbook of the European College for the Study of Consciousness (Leuner, H., ed.), pp.113-121. Berlin: Verlag Fur Wissenschaft und Bildung.
Lilly, C. J. (1978). The Scientist: A Novel Autobiography (1st ed.). Philadelphia: Lippincott.
Moore, M., & Alltounian, H. (1978). Journeys into the Bright World. Gloucester: Para Research Inc.
Moore, J. W., Dickinson, A., Fletcher, P. C. (2011). Sense of agency, associative learning, and schizotypy. Conscious Cogn 20(3):792-800.
Moore, J. W., Cambridge, V. C., Morgan, H., Giorlando, F., Adapa, R., Fletcher, P. C. (2013). Time, action and psychosis: using subjective time to investigate the effects of ketamine on sense of agency. Neuropsychologia 51(2):377-84.
Morgan, H. L., Turner, D. C., Corlett, P. R., Absalom, A. R., Adapa, R., Arana, F. S., Pigott, J., Gardner, J., Everitt, J., Haggard, P., Fletcher, P. C. (2011). Exploring the impact of ketamine on the experience of illusory body ownership. Biol Psychiatry 69(1):35-41.
Mudde, T. (2012). Trippen voor de Wetenschap. Volkskrant. Retrieved at: http://www.volkskrant.nl/vk/nl/2844/Archief/archief/article/detail/3327458/2012/10/06/Trippen-voor-de-wetenschap.dhtml
Rasmussen, K. G., Lineberry, T. W., Galardy, C. W., Kung, S., Lapid, M. I., Palmer, B. A. & Frye, M. A. (2013). Serial infusions of low-dose ketamine for major depression. Journal of Psychopharmacology, 27(5), 444-450.
Schulte, H., Sollevi, A., & Segerdahl, M. (2004). The synergistic effect of combined treatment with systemic ketamine and morphine on experimentally induced windup-like pain in humans. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1574-1580.
Strassman, R. (2001). DMT: The Spirit Molecule. NY: Bear & Co.
Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A. & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of general psychiatry, 63(8), 856-864.

Ketamine Reconsidered

Ketamine is causing a lot of ‘buzz’ inside neuropsychiatry at the moment. Duman and Aghajanian called the substance in Science (2012) “the biggest breakthrough in depression research in a half century”. The APA (American Psychiatric Association) is dedicating a surprisingly large amount of time discussing the new implications concerning ketamine in the 167th ‘annual meeting’ this year (2014). Abrams says in The Atlantic (2012) that the effects of ketamine suggest that depression isn’t caused by a chemical imbalance in the brain, as is believed by most neuropsychologist, but by damage to brain cells caused by chronic stress. Ketamine is said to stimulate the process of synaptogenesis (the formation of synapses in the brain), which repairs the damage caused by stress (Zarate 2006, Duman 2012). These findings could eventually become the base for a “synaptogenic hypothesis” of depression (Duman, 2012).

Ketamine is used very diversely in scientific studies [1], which shows well how contingent the ideas surrounding a substance can be. In 1962, eight years before the American president Nixon signed the Controlled Substances Act and shut the door for research of the effects of substances like LSD, psilocybin and mescaline, ketamine was synthesised in the Parke Davis Lab in Detroit. Ketamine is considered an arylcyclohexylamine in chemistry, the same category that phencyclidine (PCP) belongs to. Ketamine, then still CI581, was initially explained as a fast-acting anesthetic for general use. It was used in the instance of severe damage to the skin caused by radiation or burns. Children were given ketamine when they had bad reactions to other tranquilizing substances or when a more superficial anesthesia was called for. Ketamine’s effects were popular in animal medicine as well. In 1970 ketamine started playing a significant role in the Vietnam war. Upon return, many veterans told stories about odd mental experiences which they had during operations for their injuries. It’s only when ketamine started to be used recreationaly [2] that the dissociative effect, the literal separation of mind and body, came to the forefront.

In 1973, near the end of the Vietnam war, the Iranian psychiatrist E. Khorramzadeh published an article on the use of ketamine during psychotherapy in Psychosomatic Journal. In South-America, this led to the emergence of several therapies which used ketamine as a means for psychoanalytical regression. John C. Lilly published his phenomenological magnus opus The Scientist in 1978, which made his own experiments as well as that of others in the field available for philosophical scrutiny. Lilly came to the conclusion that ketamine opens the door for ‘metaprogramming’ [3], a process which he describes as the conscious manipulation of the synapses to cause changes in behavior and personality patterns. In that same year Journeys into the Bright World by Marcia Moore and her husband Howard Alltounian appeared, which explored the possibility of using ketamine in Jungian psychotherapy. Krupitsky brought ketamine together with addiction therapy in 1985. Krupitsky, head of the research laboratory for addiction and psychopharmacology in St. Petersburg, developed a ‘psychedelic therapy’ which, to his own surprise, resulted in complete abstinence of at least a year in 66% of his alcohol addicted patients (1995). In collaboration with Strassman, famous for his monumental study into DMT and the book The Spirit Molecule (2000) which followed it, Krupitsky published the results of a study into ketamine and heroin addiction. Although ketamine did not show lasting effects of abstinence, which the researchers sought, there was a noticeable improvement in the withdrawal process. They accredited these results to a positive transformation of the self-concept as well as in emotional, moral and spiritual attitudes.

Karl Jansen, eminent ketamine researcher and proponent of further psychotherapeutic integration of the experiences induced by ketamine, adds an important layer to the work of Krupitsky. He proposes that the experience which ketamine offers is therapeutic in itself. Jansen draws a comparison between ketamine and the state of consciousness that people experience ‘near death’. According to Jansen this experience, like with ketamine, has effects on personality; it increases altruistic behavior, decreases the fear of death and makes people less materialistic (2001).

Modern neuroscientist go a step further than Krupitsky; that ketamine is itself effectively therapeutic, according to them has got little to do with the psychedelic experience. The experience as therapeutic process is replaced with a neurochemical mechanism. The characteristics of the experience or the impressions which people extract out of it don’t account for the therapeutic effect, according to these neuroscientists the therapeutic effect is caused by an intervention outside of consciousness. The qualities which are desired in the eyes of psychonauts [4] are annoying side-effects which they have to get rid of to be able to use ketamine as an antidepressant. According to researchers of other psychedelic substances ketamine’s growing success is a good opportunity to get attention for their results. However, it remains to be seen if this doesn’t devalue research into the psychedelic experience.

The effects that ketamine appears to have on the mental condition of individuals with a depression diagnosis were introduced by researchers like John Krystal and Karl Jansen, but until Zarate et al. (2006) there weren’t any robust double-blind placebo controlled studies conducted. Zarate et al. found a strong and fast antidepressant effect with a single dose of ketamine. Unfortunately the amount of time that the effects lasted still varied too much, from two days to two weeks. They concluded that ketamine, at the present moment, should at least play a role in acute suicidal episodes. It’s still unknown if or how the antidepressant effect can be lengthened. Baumeister et al. conducted a meta-analysis, published in Therapeutic Advances in Psychopharmacology (2014), in which they present evidence for the effects of ketamine in the treatment of depression, even when study samples were still relatively small. In any case, the results support the further exploration of administering ketamine to individuals with a severe and therapy resistant depression diagnosis. Ruud Kortekaas, a Dutch neuroscientist at the UMCG (Universitair Medisch Centrum Groningen), is now conducting a study into the long term effects (twenty weeks) of ketamine administration to people who don’t react [5] to regular antidepressants. Kortekaas attributes the effects of ketamine in his patients to a heightened activity in the prefrontal lobe. “It’s like all of those rusty taps in the brain”, says Kortekaas in the Volkskrant (Mudde, 2012), “are completely opened in one go. Often patients experience a strong improvement within several hours. Substances like Prozac, if they work, only start having effects after weeks. Here there is an immediate effect which lasts for days, in small pilot studies in eight out of ten patients”. Ketamine stimulates, in rather low dosages, the process of synaptogenesis which increases the plasticity of the brain (Zarate 2006, Duman 2012). Rasmussen et al. published in Journal of Psychopharmacology (2013) that a low dose of ketamine intravenously is effective in alleviating depressive symptoms in half of their subjects. Rupert McShane, researcher at Oxford Health NHS Foundation Trust, even rapports an effect of several months in a small study published in Journal of Psychopharmacology (2012). In Kortekaas’s study the focus will be on examining the different nuances of different dosages. The study is unique because an oral form of administering ketamine was choses while most other studies based their results on intravenous, intramuscular or nasal forms. An oral form will, according to Kortekaas, result in a strong growth of ketamine’s applicability as antidepressant. Also, the low dosages which are used in the study are hardly psychoactive, and therefore will almost have no influence on normal functioning. The study is set up as a randomized controlled trial (RCT) with 100 participants (50 placebo) in which individuals will receive a functional magnetic resonance imaging scan (fMRI) before ketamine administration and after completing three weeks. “If this study is successful”, says Kortekaas, “it would mean the first step in getting a large amount of people, which don’t react to conventional substances, back into society”. “It’s exciting”, says psychiatrist and neurobiologist Duman (2012), “the hope is that this new information about ketamine is really going to provide a whole array of new targets that can be developed that ultimately provide a much better way of treating depression”.

There aren’t a lot of substances which had its utility reconsidered as often as ketamine. Moreover, the different paradigms surrounding ketamine aren’t mutually exclusive. It’s possible that the same substance could be regarded as an antidepressant in low dosages, a psychedelic in higher dosages and in the highest dosage range a total anesthetic. The nuances between these states must be carefully examined in the future, certainly when ketamine will become available to greater amounts of people as an antidepressant.


 
[1] Ketamine as a model for schizophrenia (Fletcher et al., 2006), ‘body ownership’ (Fletcher et al., 2011), analgesic (Menigaux et al., 2001), ‘sense of agency’ (Moore et al., 2013), perception of time (Coul et al., 2011), morphine synergism (Schulte et al., 2004).
[2] Recreational use of ketamine was first documented in the beginning of the 70s in the underground publication The Fabulous Furry Freak Brothers.
[3] He borrowed this term from computer science where metaprogramming is the writing of a computer program which itself is able to write or manipulate programs.
[4] Psychonautics refer to the paradigm in which the phenomenology of psychoactive substances is examined.
[5] Individuals that don’t react to SSRI’s (selective serotonin reuptake inhibitors) and TCA’s (tricyclic antidepressant).
 
References
Abrams, L. (2012). The Biggest Breakthrough in Depression Research in 50 years is… Ketamine? The Atlantic. Retrieved at: http://www.theatlantic.com/health/archive/2012/10/the-biggest-breakthrough-in-depression-research-in-50-years-is-ketamine/263400/
American Psychiatric Association. (2014). APA 167th annual meeting proceedings. Washington, DC: Author. Retrieved at: http://psychnews.psychiatryonline.org/newsarticle.aspx?articleid=1816463
Baumeister, D., Barnes, G., Giaroli, G., & Tracy, D. (2014). Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 2045125314527985.
Coull, J. T., Morgan, H., Cambridge, V. C., Moore, J. W., Giorlando, F., Adapa, R., Corlett, P. R., Fletcher, P. C. (2011). Ketamine perturbs perception of the flow of time in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 218(3):543-56.
Diamond, P. R., Farmery, A. D., Atkinson, S., Haldar, J., Williams, N., Cowen, P. J., … & McShane, R. (2014). Ketamine infusions for treatment resistant depression: a series of 28 patients treated weekly or twice weekly in an ECT clinic. Journal of Psychopharmacology, 0269881114527361.
Duman, R. S., & Aghajanian, G. K. (2012). Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science, 338(6103), 68-72.
Fletcher, P. C., Honey, G. D. (2006), Schizophrenia, ketamine and cannabis: evidence of overlapping memory deficits. Trends in the Cognitive Sciences 10(4):167-174.
Jansen, K. (2001). Ketamine: Dreams and Realities. MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies).
Khorramzadeh, E., & Lotfy, A. O. (1973). The use of ketamine in psychiatry. Psychosomatics, 14(6), 344-346.
Krupitsky E., Burakov, A., Romanova, T., Dunaevsky, I., Strassman, R., Grinenko A. (2002). Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up. Journal of Substance Abuse Treatment, 23, 273-283.
Krupitsky, E. M. (1995). Ketamine psychedelic therapy (KPT) of alcoholism and neurosis. In: Yearbook of the European College for the Study of Consciousness (Leuner, H., ed.), pp.113-121. Berlin: Verlag Fur Wissenschaft und Bildung.
Lilly, C. J. (1978). The Scientist: A Novel Autobiography (1st ed.). Philadelphia: Lippincott.
Moore, M., & Alltounian, H. (1978). Journeys into the Bright World. Gloucester: Para Research Inc.
Moore, J. W., Dickinson, A., Fletcher, P. C. (2011). Sense of agency, associative learning, and schizotypy. Conscious Cogn 20(3):792-800.
Moore, J. W., Cambridge, V. C., Morgan, H., Giorlando, F., Adapa, R., Fletcher, P. C. (2013). Time, action and psychosis: using subjective time to investigate the effects of ketamine on sense of agency. Neuropsychologia 51(2):377-84.
Morgan, H. L., Turner, D. C., Corlett, P. R., Absalom, A. R., Adapa, R., Arana, F. S., Pigott, J., Gardner, J., Everitt, J., Haggard, P., Fletcher, P. C. (2011). Exploring the impact of ketamine on the experience of illusory body ownership. Biol Psychiatry 69(1):35-41.
Mudde, T. (2012). Trippen voor de Wetenschap. Volkskrant. Retrieved at: http://www.volkskrant.nl/vk/nl/2844/Archief/archief/article/detail/3327458/2012/10/06/Trippen-voor-de-wetenschap.dhtml
Rasmussen, K. G., Lineberry, T. W., Galardy, C. W., Kung, S., Lapid, M. I., Palmer, B. A. & Frye, M. A. (2013). Serial infusions of low-dose ketamine for major depression. Journal of Psychopharmacology, 2